HSVの脊髄後根感覚神経節への急性・潜伏感染による感覚神経細胞機構の修飾の解析

脊髓背根感觉神经节急性和潜伏HSV感染引起的感觉神经元机制改变分析

• 批准号: 11877053
• 负责人: 白木 公康
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Toyama Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877053/
• 关键词: 単純ヘルペスウイルス; 潜伏感染; 後根感覚神経節; 感覚異常; 筋萎縮性脊髄硬化症; ウイルスベクター

単純ヘルペスウイルス(HSV)は、皮膚・粘膜などのでの急性感染に引き続き脊髄後根神経節や三叉神経節に潜伏感染する。しかし、潜伏感染機構とは対照的に、HSV感染による潜伏感染している感覚細胞機能に関しては知られていない。HSVは、初感染後に感覚神経節神経細胞に潜伏感染し、再活性化により病変を生じる。しかし、このような感覚神経細胞への急性・潜伏HSV感染に伴う感覚異常に関しては知られていない。そこで、この研究の第一歩として、HSV感染に伴う感染部位の痛覚閾値が上昇することを報告した(Neur osci Lett 190:101-104,1995)。そして、この痛覚閾値の上昇と感覚神経節の神経細胞のHSV感染との関係や痛覚閾値の薬剤に関する反応性を検討し、HSV感染に伴う後根神経節の感覚神経細胞の機能に関する評価を行った(Neur osci Res 31:235-240,1998)。そして、本研究ではマウスのHSV皮膚感染モデルを用いて,HSV感染に伴い,感染部位の神経支配領域で,allodyniaとhyper algesiaが認められることを証明した(Pain in press)。このような変化は,後根感覚神経節でHSVゲノムの検出と一致していることから,HSV感染に伴う感覚神経機能の修飾によるものと考えられた。この実験系の開発により,帯状庖疹後に認められる帯状庖疹後神経痛のモデルとして薬効の評価系となりうることが示された。HSVの神経細胞での潜伏感染時にゲノムから特異的に転写されるLatency Associated Transcripts(LAT)のプロモーターを利用して、その下流にβ-ガラクトシダーゼ(β-gal)遺伝子を組込み(Neur osci Lett 245:69-72.1998)、このウイルスの末梢および中枢神経系への急性期と潜伏感染時に、組織破壊を認めずに、神経細胞特異的に、β-galを発現する事を示した。そして,このウイルスをラットの右腓腹筋に接種すると5-7日後に両側の脊髄前角神経細胞にβ-galの発現を認め始め,14日頃まで発現領域が拡大し,それ以降182日以上前角神経細胞中でβ-galの発現が持続し,潜伏感染の持続とともに、発現が増強することを確認した。そして,炎症や,神経細胞の破壊を認めず,導入遺伝子を長期にわたり発現できることを確認した。このことは,前角細胞の変性による筋萎縮性脊髄硬化症の疾患モデル及びその治療モデル動物の作成がこのウイルスベクターによって可能であることを示した(Gene Ther apy in press)。

Single HSV infection is an acute infection of the skin, mucosa and spinal cord, and a latent infection of the trigeminal nerve. The latent infection mechanism is related to the function of the infected cells. HSV infection, after the initial infection, infected neurons latent infection, reactivation, disease onset Acute and latent HSV infection associated with sensory abnormalities HSV infection is associated with an increase in pain thresholds at the site of infection, the first step in this study (Neur osci Lett 190:101- 104, 1995). The relationship between HSV infection in neurons of sensory neurons and the rise in pain thresholds, and the relationship between HSV infection in neurons of sensory neurons and the adverse effects of pain thresholds, and the relationship between HSV infection and the function of neurons of sensory neurons were evaluated (Neur osci Res 31:235- 240, 1998). In this study, HSV skin infection was identified as a disease associated with allodynia and hyper algesia (Pain in press). The HSV infection is accompanied by the modification of the sensory function. This is the first time that a patient has been diagnosed with cerebral palsy. Latent infection of HSV neurons requires specific transcription of Latency Associated Transcripts(LAT), utilization of down-stream β-glucuronidase (β-gal) genes (Neur osci Lett 245:69-72.1998), and identification of tissue breakdown, neurocell-specific transcription, and β-gal development in the central nervous system during acute and latent infection. The β-gal expression in the neurons of the anterior horn of the spinal cord was confirmed 5-7 days after inoculation, and the β-gal expression in the neurons of the anterior horn of the spinal cord increased after 14 days. The β-gal expression in the neurons of the anterior horn decreased for more than 182 days, and the latent infection continued and increased. In addition, inflammation, the breakdown of neurons, the introduction of genes, and the long-term development of inflammation. This is the first time that the disease of muscular atrophic spinal sclerosis has been treated with different kinds of treatment.

项目成果

Takasaki, I., Andoh, T., et al.: "Allodynia and hyperalgesia induced by herpes simplex virus type-1 infection in mice."Pain. (in press).

Takasaki, I., Andoh, T., et al.：“小鼠单纯疱疹病毒 1 型感染引起的异常性疼痛和痛觉过敏。”疼痛。

Kamiyama, T., Sato, H., et al.: "Immunogenicity of Oka Varicella Vaccine Vector Expressing Hepatitis B Surface Antigen."J Infect Dis. (in press).

Kamiyama, T., Sato, H., et al.：“表达乙型肝炎表面抗原的 Oka 水痘疫苗载体的免疫原性。”J Infect Dis。

Yamamura, J., Kageyama, S., et al.: "Long-term gene expression in the anterior horn motor neurons after intramuscular inoculation of a live herpes simplex virus vector."Gene Therapy. (in press).

Yamamura, J.、Kageyama, S. 等人：“肌肉内接种活的单纯疱疹病毒载体后，前角运动神经元中的长期基因表达。”基因治疗。

Shiraki, K., Andoh, T., et al.: "Caffeine inhibits paresthesia induced by herpes simplex virus through action on primary neurons in rats."Neuroscience Res. 31. 235-240 (1998)

Shiraki, K.、Andoh, T. 等人：“咖啡因通过作用于大鼠的初级神经元来抑制单纯疱疹病毒引起的感觉异常。”神经科学研究。