環境物質であるキノン系化合物の曝露による生体内NOの産生低下と循環器疾患の誘発

由于接触环境物质醌类化合物，体内NO生成量减少，诱发心血管疾病

• 批准号: 11877398
• 负责人: 熊谷 嘉人
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877398/
• 关键词: ディーゼル排出微粒子; 循環器疾患; キノン系化合物; 一酸化窒素; 環境化学物質; 血管調節

血管内皮細胞において、一酸化窒素(NO)は血管弛緩や血管内皮細胞の保護に働くガス状物質であり、内皮型NO合成酵素(eNOS)により産生される。一方、ディーゼル排出微粒子曝露と循環器疾患との関連性が示唆されているが、その実態は明らかにされていない。本研究では、ディーゼル排出微粒子に含まれているキノン系化合物の主要成分であるフェナントラキノン(PQ)によるeNOS活性阻害メカニズム;血管平滑筋弛緩阻害と血圧上昇について検討した結果、下記の事実を明らかにした。1)ウシ大動脈血管内皮細胞膜画分を使用した検討:PQはeNOS活性を低濃度で阻害し(IC50値=0.6μM)、この阻害様式は基質であるアルギニンに対して非拮抗型、補酵素であるNADPHに対して拮抗型であった。また、種々のキノン系化合物によるeNOS阻害強度はそれぞれの1電子還元ポテンシャル値に相関することが示された。PQはタンパク性SH基の酸化を引き起こし、その原因はPQとSH基との反応による"レドックスサイクル"が引き金となることが示された。2)ラット大動脈血管標本を使用した検討:PQ(5μM)はアセチルコリンによる内皮依存性血管平滑筋の弛緩は有意に抑制されたが、ニトログリセリンによる内皮依存性血管平滑筋弛緩の弛緩に対しては殆ど影響しなかった。3)ラットにPQ(0.36mmol/kg)を腹腔内投与すると、平均血圧が対照値の約1.4倍有意に上昇した。本条件下において、血漿中NOの安定酸化代謝物NO2^-/NO3^-量は、対照値の約70%まで減少した。以上のことなら、ディーゼル排出微粒子成分であるPQはeNOS活性阻害に起因する生体内NO産生を引き起こし、その結果、血管調節系を撹乱することが明らかとなった。

Vascular endothelial cells are protected by nitric oxide synthase (NO) and endothelial NO synthase (eNOS). On the other hand, the relationship between the emission of particulate matter and the circulation disease is shown in the following table. In this study, the main components of eNOS compounds in the emission of micro-particles were identified. The results of this study are summarized below. 1) The study on the use of different vascular endothelial cell membrane fractions:PQ inhibited eNOS activity at low concentrations (IC50 =0.6μM), and the inhibition matrix was non-antagonistic and NADPH antagonistic. The eNOS inhibition strength of the species is shown by the correlation between the electron transfer rate and the electron transfer rate. The reason why PQ and SH groups are acidified is that they are not acidified. 2) The use of PQ(5μM) in the study of vascular smooth muscle relaxation:PQ(5μM) was used to inhibit the relaxation of endothelium-dependent vascular smooth muscle relaxation. 3) PQ(0.36mmol/kg) was injected intraperitoneally, and the mean blood pressure was increased by about 1.4 times. Under these conditions, the amount of NO2^-/NO3^-, a stable and acidifying metabolite of NO in plasma, decreased by about 70% of the corresponding value. The above-mentioned NO production, NO emission, NO emission,

项目成果

Kumagai,Y. et al.: "Phnanthraquinone, a component of diesel exhaust particles, inhibits eNOS activity and suppresses vasorelaxation"American Journal of Physiology. (刊行中). (2001)

Kumagai, Y. 等人：“苯蒽醌是柴油机尾气颗粒的一种成分，可抑制 eNOS 活性并抑制血管舒张”美国生理学杂志（2001 年出版）。

Kumagai,Y. et al.: "A novel pharmacological action of phenanthraquinone, a component of diesel exhaust particles : Inhibition mechanisms of endothelial nitric oxide synthase and suppression of vasorelaxation"Nitric Oxide. 4. 238 (2000)

熊谷，Y.