自然突然変異型OGG1を持つマウス群を用いたDNA酸化傷害と発がんとの関連の解明

使用一组具有天然突变 OGG1 的小鼠阐明 DNA 氧化损伤与致癌之间的关系

• 批准号: 12213054
• 负责人: 森 政之
• 金额: $ 3.01万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213054/
• 关键词: OGG1; 8-オクソグアニン; マウス; SAM系マウス; 酸化ストレス; 突然変異

酸化ストレスによりゲノムDNA内に形成される8-oxoguanineの除去修復に主要な役割を果たす酵素である8-oxoguanine DNA glycosylase(OGG1)にR336Hアミノ酸置換自然突然変異、またはR304W/R336H-2重自然突然変異をもつ20系統の近交系マウスを見い出した。これらのマウスを用いてDNA酸化傷害の発がんへの関与の解明を試みた。R304W変異とR336H変異はそれぞれ酵素活性喪失、核移行能喪失の原因となっていることを証明した。Ogg1-ミュータントマウスの肝臓細胞核DNA中には正常マウスと比較して約1.5倍の8-oxoguanineの有意な蓄積が認められた。また、Fe-NTAの腹腔内投与により人為的に腎臓に形成された8-oxoguanineの除去修復はOgg1-ミュータントマウスにおいて有意に遅延していた。正常マウスとR304W/R336H-2重ミュータントであるSAMP1系マウスとの交雑マウス群においてはOgg1活性の有無にかかわらず、自然死まで明らかな発がんは認められなかった。また、Ogg1遺伝子とマウスの寿命にも相関は認められなかった。Ogg1-ミュータントマウスのうちC3H/He、SJL/J、AKR/J系マウスはそれぞれ肝細胞がん、reticulum cell sarcoma、リンパ性白血病を自然発症し、これらの発がんに機能喪失突然変異型OGG1が何らかの関わりをもつ可能性も考えられ、今後の検討が必要である。また、ミュータントマウスで人為的なDNA酸化傷害亢進処置による発がん感受性が亢進している可能性に関しても検討が必要と考えられた。

Acidification ス ト レ ス に よ り ゲ ノ ム に formed within DNA さ れ る 8 - oxoguanine の remove repair に main な "を cut fruit た で す enzyme あ る 8 - oxoguanine DNA glycosylase(OGG1)にR336Hア に ノ ノ acid-displacement natural sudden variation, また また R304W/ r336h-2 double natural sudden variation を を 20 system <s:1> inbreeding line ウスを see に resulting from た. The relationship between DNA acidification and damage to がんへ and the explanation of を and みた is みた test みた. R304W - different と R336H - different は そ れ ぞ れ enzyme activity loss, loss of nuclear migration can の と な っ て い る こ と を prove し た. Ogg1 - ミ ュ ー タ ン ト マ ウ ス の liver is crucial in the cell nucleus DNA に は normal マ ウ ス と compare し て about 8-1.5 times の oxoguanine の intentionally な accumulation が recognize め ら れ た. ま た, Fe - NTA の cast with intraperitoneal に よ り artificial kidney perforatien に に form さ れ た 8 - oxoguanine の remove repair は Ogg1 - ミ ュ ー タ ン ト マ ウ ス に お い て intentionally に 遅 delay し て い た. Normal マ ウ ス と R304W/R336H - 2 heavy ミ ュ ー タ ン ト で あ る SAMP1 department マ ウ ス と の pay 雑 マ ウ ス group に お い て は Ogg1 の active presence of に か か わ ら ず, natural death ま で Ming ら か な 発 が ん は recognize め ら れ な か っ た. The 伝 offspring of また and Ogg1 are と ウス ウス and the <s:1> lifespan is related to に められな. Ogg1 - ミ ュ ー タ ン ト マ ウ ス の う ち C3H/He, SJL/J, AKR/J マ ウ ス は そ れ ぞ れ hepatocellular が ん, reticulum cell Leukaemia of sex of sarcoma, リ ン パ を natural 発 disease し, こ れ ら の 発 が ん に disabilities - suddenly alien OGG1 が what ら か の masato わ り を も つ possibility も exam え ら れ, future の beg が 検 necessary で あ る. ま た, ミ ュ ー タ ン ト マ ウ ス で man-made acidification な DNA damage hyperthyroidism 処 buy に よ る 発 が ん susceptibility が hyperthyroidism し て い る possibility に masato し て も beg が 検 と necessary test え ら れ た.

项目成果

Masayuki Mori: "Spontaneous loss-of-function mutations of the 8-oxoguanine DNA glycosylase gene in mice and exploration of the possible implication of the gene in senescence"Free Radical Biology & Medicine. (印刷中).

Masayuki Mori：“小鼠 8-氧代鸟嘌呤 DNA 糖基化酶基因的自发功能丧失突变以及该基因在衰老中的可能含义的探索”《自由基生物学与医学》（正在出版）。

ZhanJun Guo: "Genetic analysis of lifespan in hybrid progeny derived from the SAMP1 mouse strain with accelerated senescence"Mechanisms of Ageing & Development. 118(1-2). 435-444 (2000)

郭占军：“加速衰老的SAMP1小鼠品系杂交后代寿命的基因分析”衰老机制

Junichi Mizutani: "Unique mutations in mitochondrial DNA of Senescence-Accelerated Mouse (SAM) strains"Journal of Heredity. (印刷中).

Junichi Mizutani：“衰老加速小鼠 (SAM) 品系线粒体 DNA 的独特突变”《遗传杂志》（出版中）。