発癌抑制に果たすDNA修復酵素の役割

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G:C→T:Aトラスバージョン突然変異の原因となるDNA中の8-オキソグアニンは8-オキソグアニン-DNAグリコシラーゼ(OGG1蛋白質)によって認識され塩基除去修復の過程を経て修復される。このDNA修復酵素が個体レベルで発癌抑制に果たす役割を評価するためにOGG1^<+/->マウス同士の交配で得られたOGG1^<-/->マウスとOGG1^<+/+>マウスを,自然観察(69〜76週)の後解剖して発生した腫瘍の種類や頻度を比較した。C57BL/6J×129Sv(ES細胞)の遺伝的背景を持つOGG1^<-/->マウスでは11匹中6匹(55%)に肺の腫瘍が観察されたが,OGG1^<+/+>マウスでは20匹中3匹(15%)だった。一方,BDF1×129Svの系統では肺腫瘍の発生頻度はOGG1^<-/->マウスで14匹中2匹(14%),OGG1^<+/+>マウスでは11匹中0匹(0%)でこの肺腫瘍の発生には遺伝的背景が深く関わっていることが示唆された。さらに,酸化ヌクレオチドを分解することで複製過程におけるDNAへの8-オキソグアニンの取込みを抑制していると考えられているMTH1を欠損させることで,さらにDNA中の8-オキソグアニン含量が増加することを期待してMTH1,OGG1二重欠損マウスを作製した。これらについても自然観察の後,解剖して肺の腫瘍発生頻度を調べる予定である(現在進行中)。