DNA修復酵素遺伝子欠損マウスを用いた発癌抑制機構の解析

DNA修复酶基因缺陷小鼠抑制肿瘤机制分析

• 批准号: 13214078
• 负责人: 作見 邦彦
• 金额: $ 2.62万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214078/
• 关键词: 遺伝子欠損マウス; OGG1遺伝子; 8-オキソグアニン; 突然変異; 肺腫瘍; MTH1遺伝子

G : C→T : Aトラスバージョン突然変異の原因となるDNA中の8-オキソグアニンは8-オキソグアニン-DNAグリコシラーゼ(OGG1蛋白質)によって認識され塩基除去修復の過程を経て修復される。このDNA修復酵素が個体レベルで発癌抑制に果たす役割を評価するためにOGG1+/-マウス同士の交配で得られたOGG1-/-マウスとOGG1+/+マウスを,自然観察(69〜76週)の後解剖して発生した腫瘍の種類や頻度を比較した。C57BL/6Jx129Sv(ES細胞)の遺伝的背景を持つOGG1-/-マウスでは11匹中6匹(55%)に肺の腫瘍が観察されたが,OGG1+/+マウスでは20匹中3匹(15%)だった。次に,酸化ヌクレオチドを分解することで複製過程におけるDNAへの8-オキソグアニンの取込みを抑制していると考えられているMTH1を欠損させることで,さらにDNA中の8-オキソグアニン含量が増加することを期待してMTH1,OGG1二重欠損マウスを作製した。野生型(TTGG),MTH1欠損マウス(ttGG),OGG1欠損マウス(TTgg),MTH1,OGG1二重欠損マウス(ttgg)を用いて自然発癌実験を行ったところTTggマウスでは肺腫瘍が発生したが,予想に反してttggマウスでは肺腫瘍は観察されなかった。DNA中の8-オキソグアニンの含量を調べたところ,ttggマウスではTTggマウスと同程度の蓄積が見られた。以上の結果から,OGG1遺伝子が発癌抑制遺伝子であること,MTH1遺伝子欠損によってOGG1遺伝子欠損によって生じる肺腫瘍が抑制されることが明らかになった。

G : C→T : A transition gene mutation causes 8-channel mutation in DNA and 8-channel mutation in DNA (OGG1 protein). The DNA repair enzymes were detected naturally (69 - 76 weeks) and then dissected and the types and frequencies of tumors were compared. C57BL/6 Jx129 Sv(ES cells) were detected in 6 of 11 (55%) and 3 of 20 (15%) OGG1+/+ cells. In addition, the 8-mer DNA content in DNA was increased due to the inhibition of DNA replication. Wild type (TTGG), MTH1 deficiency (ttGG), OGG1 deficiency (TTgg), MTH1, OGG1 double deficiency (ttgg) are used in the natural development of cancer. The 8-mer DNA content is regulated and accumulated to the same extent. The above results show that OGG1 gene can inhibit the development of cancer,MTH1 gene can inhibit the development of lung cancer.

项目成果

Tsuchimoto, D. et al.: "Human APE2 protein is mostly localized in the nuclei and to some extent in the mitochondria, while nuclear APE2 is partly associated with proliferating cell nuclear antigen"Nucleic Acids Res.. 29. 2349-2360 (2001)

Tsuchimoto, D. 等人：“人 APE2 蛋白主要定位于细胞核，并在一定程度上定位于线粒体，而核 APE2 部分与增殖细胞核抗原相关”Nucleic Acids Res.. 29. 2349-2360 (2001

Nakabeppu, Y. et al.: "Mechanisms protecting genomic integrity from damage caused by reactive oxygen species : Implications for carcinogenesis and neurodegeneration"Environ. Mutagen Res.. 23. 182-195 (2001)

Nakabeppu, Y. 等人：“保护基因组完整性免受活性氧损伤的机制：对致癌和神经变性的影响”Environ。

Nishioka, T. et al.: "fosB gene products trigger cell proliferation and morphologicalalteration with an increased expression of a novel processed form of galectin-1 in the rat 3Y1 embryo cell line"J. Biochem. (in press).

Nishioka, T. 等人：“fosB 基因产物在大鼠 3Y1 胚胎细胞系中通过增加新型加工形式的 galectin-1 的表达来触发细胞增殖和形态改变”J.