プリンヌクレオチドの酸化と脱アミノ化に起因する突然変異と発がん

嘌呤核苷酸氧化、脱氨引起的突变和致癌

• 批准号: 20012038
• 负责人: 作見 邦彦
• 金额: $ 7.55万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012038/
• 关键词: ITPase; イノシン; 突然変異; ヌクレオチド; ATP; ヌクレオチドプール; 発がん

酸化と脱アミノ化は核酸,特にプリンヌクレオチドの生体内における化学修飾の代表的なものである。これらの修飾ヌクレオチドは元のヌクレオチドとは異なる塩基と対合する性質を有しており,突然変異ひいては発がんの原因となると考えられる。我々は,脱アミノ化プリンヌクレオチドが生体に及ぼす影響を解析するために脱アミノ化プリンヌクレオシド3リン酸を分解する酵素,ITPaseをコードする遺伝子のノックアウトマウス(Itpa遺伝子欠損マウス)を作製,解析を行った。Itpa遺伝子ホモ欠損マウスは成長遅延を呈し,生後14日前後で死亡した。その心臓は心筋症様の特徴を呈していた。生化学的解析より赤血球にITPの蓄積が,また複数臓器のRNAにイノシンヌクレオチドの蓄積が確認された。これらのことは,脱アミノ化プリンヌクレオチド(ITPなど)が細胞内で確かに産生していること,ITPaseはこれらの修飾ヌクレオチドを分解する役割を担っていることを示している。Itpa遺伝子ホモ欠損マウスはC57BL/6J genetic backgroundでは出生前に死亡する。このItpa遺伝子ホモ欠損胎仔の細胞のRNAには野生型胎仔の細胞のRNAに含まれる量に比べて50倍以上の量のイノシンが,またDNAには野生型胎仔の細胞のDNAと比べて約8倍の量のデオキシイノシンが蓄積していた。これらの胎仔から調整した初代Itpa遺伝子欠損MEFsは,野生型初代MEFsに比べて,倍加時間の遷延,染色体異常と一本鎖DNA切断の増加という表現型を示した。これらの結果を研究論文としてNucleic acids researchとCell death and differentiationに発表した。

Acidification と ア off ミ ノ は nucleic acid, especially に プ リ ン ヌ ク レ オ チ ド の born in vivo に お け る chemically modified の represent な も の で あ る. こ れ ら の modified ヌ ク レ オ チ ド は yuan の ヌ ク レ オ チ ド と は different な る salt base と us seaborne す る nature を have し て お り, suddenly - different ひ い て は 発 が ん の reason と な る と exam え ら れ る. I 々 は and ア ミ ノ change プ リ ン ヌ ク レ オ チ ド が raw に and ぼ す effect を resolution す る た め に ア off ミ ノ change プ リ ン ヌ ク レ オ シ ド 3 リ を ン acid decomposition す る enzyme, ITPase を コ ー ド す る heritage 伝 son の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス (Itpa heritage 伝 son owe loss マ ウ ス) を system, line analytical を っ た. The 伝 offspring of Itpa are ホモ damaged, <s:1> ウス, <s:1> grow 遅, を show 伝, で die で た around 14 days after birth. Youdaoplaceholder0 cardiac そ cardiac fascia-like <s:1> characteristics を present as <s:1> て た た た. Biochemistry analysis よ り red blood corpuscle に ITP の accumulation が, ま た plural viscera の RNA に イ ノ シ ン ヌ ク レ オ チ ド の accumulation が confirm さ れ た. こ れ ら の こ と は and ア ミ ノ change プ リ ン ヌ ク レ オ チ ド (ITP な ど) が intracellular で か indeed に produce し て い る こ と, ITPase は こ れ ら の modified ヌ ク レ オ チ ド を decomposition す る "を cut bear っ て い る こ と を shown し て い る. The 伝 offspring of Itpa are ホモ underdamaged and ウス ウス C57BL/6J genetic backgroundで で died に before birth する. こ の Itpa posthumous son 伝 ホ モ owe damaged tire seed cells の の RNA に は wild type tire tsai の RNA に の cells contain ま れ に る quantity than べ て amount of more than 50 times の の イ ノ シ ン が, ま た DNA に は の DNA と の cells than wild type tire boy べ て about eight times the amount of の の デ オ キ シ イ ノ シ ン が accumulation し て い た. こ れ ら の tire tsai か ら adjustment し た original Itpa heritage 伝 son owe loss MEFs は, wild type original MEFs に than べ て, doubly の delay time, chromosome abnormality と cut a lock DNA の raised plus と い う phenotype を shown し た. Youdaoplaceholder5 れら <s:1> results を research paper と て てNucleic acids researchとCell death and differentiationに occurrence た.

项目成果

Oxidative stress-induced tumorigenesis in the small intestine of various DNA repair-deficient mice.

氧化应激诱导各种 DNA 修复缺陷小鼠小肠肿瘤发生。

• 发表时间: 2007
• 作者: Piao;J.;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Mouse RS21-C6 is a mammalian 2' -deoxycytidine 5' -triphosphate pyrophosphohydrolase, preferring 5-iodocytosine.

小鼠 RS21-C6 是一种哺乳动物 2-脱氧胞苷 5-三磷酸焦磷酸水解酶，优先选择 5-碘胞嘧啶。

• 发表时间: 2009
• 期刊: FEBS J (In press)
• 作者: Nonaka;M;et al.
• 通讯作者: et al.

Galectin-1 expressed in astrocytes promotes neurogenesis in the mouse hippocampus after brain damage caused by excitotoxicity

星形胶质细胞中表达的半乳糖凝集素-1促进兴奋性毒性脑损伤后小鼠海马的神经发生

• 发表时间: 2008
• 作者: Hiroko Nomaru;et al.
• 通讯作者: et al.

Base excision repair-mediated programmed cell death responsible for tumor suppression and neurodegeneration

碱基切除修复介导的程序性细胞死亡负责肿瘤抑制和神经退行性变

• 发表时间: 2009
• 作者: Yusaku Nakabeppu;Sugako Oka;Zijing Sheng;Daisuke Tsuchimo to;Kunihiko Sakumi
• 通讯作者: Kunihiko Sakumi

NUDT16 and ITPA play a dual protective role in maintaining chromosome stability and cell growth by eliminating dIDP/IDP and dITP/ITP from nucleotide pools in mammals.

• DOI: 10.1093/nar/gkp1250
• 发表时间: 2010-05
• 期刊: Nucleic acids research
• 影响因子: 14.9
• 作者: Abolhassani N;Iyama T;Tsuchimoto D;Sakumi K;Ohno M;Behmanesh M;Nakabeppu Y
• 通讯作者: Nakabeppu Y