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プリンヌクレオチドの脱アミノ化に起因する突然変異と発がん

嘌呤核苷酸脱氨基引起的突变和致癌

基本信息

批准号：
18012035
负责人：
作見邦彦
金额：
$ 6.98万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

酸化と脱アミノ化は核酸,特にプリンヌクレオチドの生体内における化学修飾の代表的なものである。dATPとdGTPはそれぞれ,酸化されると2-OH-dATPと8-oxo-dGTPが生じ,また脱アミノ化されるとdlTPとdXTPになる。これらの修飾ヌクレオチドは元のヌクレオチドとは異なる塩基と対合する性質を有しており,突然変異ひいては発がんの原因となると考えられる。我々は,脱アミノ化プリンヌクレオチドが生体に及ぼす影響を解析するために脱アミノ化プリンヌクレオシド3リン酸を分解する酵素,ITPaseをコードする遺伝子のノックアウトマウス(Itpa遣伝子欠損マウス)を作製,解析を行った。Itpa遺伝子ホモ欠損マウスは成長遅延を呈し,生後14日前後で死亡した。生化学的解析より赤血球にITPの蓄積が,また複数臓器のRNAにイノシンヌクレオチドの蓄積が確認された。このことは,脱アミノ化プリンヌクレオチドが細胞内で確かに産生していること,ITPaseはこれらの修飾ヌクレオチドを分解する役割を担っていることを示している。また,ここで観察されたItpa遺伝子欠損マウスの表現型を説明するためには,その原因となっているITPaseの主な基質はdITPであると考えるよりrITPであると考えた方が適当であると考えられる。C57BL/6Jにバッククロスを行ったところ,Itpa遺伝子ホモ欠損マウスは6世代目を越えた頃から隼まれなくなった。現在ヘテロで10世代を越えたところである。Itpa遺伝子欠損MEF細胞,マウスではヘテロでも染色体異常が観察されている。未だ未解明の部分が多いItpa遺伝子欠損マウスであるが,デオキシヌクレオチドプール中のdITPの除去を行うことで発がん抑制に寄与している可能性を含め,ITPaseの生体における機能を明らかにしていきたいと考えている。

Acidification and chemical modification of nucleic acids, especially in vivo, are representative of chemical modification. dATP and dGTP are not allowed to react, and 2-OH-dATP and 8-oxo-dGTP are allowed to react. The nature of this modification is different from that of the original modification, and the reason for the sudden change is discussed. We are responsible for the control and analysis of the enzyme, ITase, and the enzyme responsible for the degradation of the enzyme. It was born on the 14th day of life. Biochemical analysis of ITP accumulation in erythrocytes and RNA accumulation in multiple organs was confirmed. This is the first time that a cell has been successfully transformed into a cell, and the second time that it has been transformed into a cell. The phenotype of ITP is explained by the reason of Itpa gene deficiency. The matrix of ITP is dITP. C57BL/6J 10 years ago. It was found that MEF cells were damaged by ITPA gene, and the chromosome abnormalities were detected. Unexplained part of the ITPA gene loss is more than one, and the removal of dITP in the ITPA gene loss is more than one, and the possibility of inhibition is included.

项目成果

期刊论文数量（25）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ゲノムに蓄積した8-オキソグアンンは染色体組換えを誘発する

基因组中积累的 8-氧代胍诱导染色体重组

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
大野みずき;et. al.
通讯作者：
et. al.

MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, protects the dopamine neurons from oxidative damage in nucleic acids caused by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine

DOI：
10.1038/sj.cdd.4401788
发表时间：
2006-04
期刊：
Cell Death and Differentiation
影响因子：
12.4
作者：
Hiroo Yamaguchi;Kosuke Kajitani;Yukihiko Dan;M. Furuichi;M. Ohno;K. Sakumi;Dongchon Kang;Y. Nakabeppu
通讯作者：
Hiroo Yamaguchi;Kosuke Kajitani;Yukihiko Dan;M. Furuichi;M. Ohno;K. Sakumi;Dongchon Kang;Y. Nakabeppu

核とミトコンドリアゲノムに蓄積した8-オキソグアニンは異なる2つの経路により細胞死を誘導する

细胞核和线粒体基因组中积累的 8-氧代鸟嘌呤通过两种不同的途径诱导细胞死亡