DNA修復メチルトランスフェラーゼによるアルキル化発癌の抑制

DNA 修复甲基转移酶抑制烷基化致癌作用

• 批准号: 09253241
• 负责人: 作見 邦彦
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09253241/
• 关键词: 突然変異; 癌; DNA修復; MGMT; O^6-メチルグアニン; 抗癌剤; アルキル化剤; ノックアウトマウス

本研究の目的は,アルキル化剤を投与して生じる腫瘍の種類と数をMGMT遺伝子欠損マウスと野生型マウスとで比較することによりO^6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT蛋白質)がアルキル化発癌の抑制に果たしている役割を個体レベルで評価することにある。MGMT^<+/+>,MGMT^<+/->とMGMT^<-/->マウスそれぞれ約50匹ずつにMNUを2.5mg/kg(MGMT遺伝子欠損マウスが死なない条件)1回腹腔内投与,28週後に解剖して発生した腫瘍を観察した。MGMT^<-/->マウスでは28週より前に死亡した3匹を含め52匹中7匹にthymic lymphomaが観察されたが,MGMT^<+/+>マウスとMGMT^<+/->マウスでは全く観察されなかった。一方lung adenomaはMGMT^<+/+>で1匹,MGMT^<+/->で2匹みられたのに対しMGMT^<-/->マウスでは11匹と野生型マウスに比べて11倍の頻度で観察された。これらの結果によって,O^6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼが(アルキル化剤で誘導される)個体レベルで腫瘍の発生を抑制していること,DNA中のO^6-メチルグアニン(とO^4-メチルチミン)は腫瘍の原因となることを証明できた。今回の結果はDNA中のO^6-メチルグアニンが突然変異(癌)の原因になると同時に細胞(個体)死の原因にもなることを示した(Sakumi et al.,1997)。同一の修飾塩基(O^6-メチルグアニン)がどうやって細胞(個体)の運命を決定しているのかを明らかにするためには,細胞(個体)が死ぬ時,あるいは突然変異(癌)を生じる時,ゲノムDNA中に何分子のO^6-メチルグアニンがあるのかを測定し,その数をパラメーターにして生物学的現象(細胞死,突然変異等)を評価することが有効ではないかと考え,現在その準備にとりかかっている。

The purpose of this study is to compare the types and numbers of tumors that develop when ALKAR chemicals are administered to MGMT gene-deficient tumors and wild-type tumors to evaluate the effect of O^6-MGMT gene-DNA MGMT protein on the inhibition of ALKAR cancer development in individuals. MGMT^<+/+>,MGMT^<+/-> MGMT ^<-/-> MGMT ^<-/-> A lung adenoma was detected 11 times more frequently than wild-type lung adenoma in MGMT^<+/+>,MGMT^<+/-> and MGMT^<-/->. The results of this study indicate that O^6-DNA is the most important factor in inhibiting the development of tumors. The results of this study show that the causes of sudden change (cancer) in DNA are related to the causes of cell death (Sakumi et al., 1997)。The same modification group (O^6-(Cell death, sudden change, etc.) Comment on this, now prepare for it.

项目成果

Terashima,I.,Sakumi,K.et al.: "Substrate specificity of human O^6-methylguanine-DNA methyltransferase for O^6-benzylguanine derivatives in oligodeoxynucleotides." Chemical Research in Toxicology. 10. 1234-1239 (1997)

Terashima,I.,Sakumi,K.et al.：“人 O^6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶对寡脱氧核苷酸中 O^6-苄基鸟嘌呤衍生物的底物特异性。”

Sakumi,K.et al.: "Methylnitrosourea-induced tumorigenesis in MGMT gene-knockout mice." Cancer Research. 57. 2415-2418 (1997)

Sakumi,K.et al.：“MGMT 基因敲除小鼠中甲基亚硝基脲诱导的肿瘤发生。”

Sekiguchi,M.and Sakumi,K.: "Roles of DNA-repair methyltransferase in mutagenesis and carcinogenesis." Jpn.J.Human Genet.42. 389-399 (1997)

Sekiguchi, M. 和 Sakumi, K.：“DNA 修复甲基转移酶在突变和癌变中的作用。”

Kawate,H.,Sakumi,K.et al.: "Separation of killing and tumorigenic effects of an alkylating agent in mice defective in two of the DNA repair genes." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. (印刷中). (1998)

Kawate, H., Sakumi, K. 等人：“烷化剂对两种 DNA 修复基因缺陷的小鼠的杀伤作用和致瘤作用的分离”，《美国国家科学院院刊》。 (1998)

Iwakuma,T.,Sakumi,K.et al.: "High incidence of nitrosamine-induced tumorigenesis in mice lacking DNA repair methyltransferase." Carcinogenesis. 18. 1631-1635 (1997)

Iwakuma,T.,Sakumi,K.等人：“缺乏 DNA 修复甲基转移酶的小鼠亚硝胺诱导的肿瘤发生率很高。”