DNA修復メチルトランスフェラーゼによるアルキル化発癌の抑制

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本研究の目的は,アルキル化剤を投与して生じる腫瘍の種類と数をMGMT遺伝子欠損マウスと野生型マウスとで比較することによりO^6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT蛋白質)がアルキル化発癌の抑制に果たしている役割を個体レベルで評価することにある。MGMT^<+/+>,MGMT^<+/->とMGMT^<-/->マウスそれぞれ約50匹ずつにMNUを2.5mg/kg(MGMT遺伝子欠損マウスが死なない条件)1回腹腔内投与,28週後に解剖して発生した腫瘍を観察した。MGMT^<-/->マウスでは28週より前に死亡した3匹を含め52匹中7匹にthymic lymphomaが観察されたが,MGMT^<+/+>マウスとMGMT^<+/->マウスでは全く観察されなかった。一方lung adenomaはMGMT^<+/+>で1匹,MGMT^<+/->で2匹みられたのに対しMGMT^<-/->マウスでは11匹と野生型マウスに比べて11倍の頻度で観察された。これらの結果によって,O^6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼが(アルキル化剤で誘導される)個体レベルで腫瘍の発生を抑制していること,DNA中のO^6-メチルグアニン(とO^4-メチルチミン)は腫瘍の原因となることを証明できた。今回の結果はDNA中のO^6-メチルグアニンが突然変異(癌)の原因になると同時に細胞(個体)死の原因にもなることを示した(Sakumi et al.,1997)。同一の修飾塩基(O^6-メチルグアニン)がどうやって細胞(個体)の運命を決定しているのかを明らかにするためには,細胞(個体)が死ぬ時,あるいは突然変異(癌)を生じる時,ゲノムDNA中に何分子のO^6-メチルグアニンがあるのかを測定し,その数をパラメーターにして生物学的現象(細胞死,突然変異等)を評価することが有効ではないかと考え,現在その準備にとりかかっている。