新しいDNAメチル化酵素DNMT3ファミリーの発がんにおける役割

新的DNA甲基转移酶DNMT3家族在癌发生中的作用

• 批准号: 12213138
• 负责人: 佐々木 裕之
• 金额: $ 2.43万
• 依托单位: National Institute of Genetics
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213138/
• 关键词: DNAメチル化; 白血病; がん抑制遺伝子

脊椎動物で見られる唯一の生理的なDNA修飾であるシトシンのメチル化に乱れが生じると、がん抑制遺伝子の不活性化(高メチル化による)やゲノムの不安定化(低メチル化による)を来し、がんの発生や悪性化を引き起こすと考えられている。最近発見されたde novo DNAメチル化酵素DNMT3ファミリーは、維持DNAメチル化酵素であるDNMT1とは異なり、両DNA鎖とも非メチル化状態である部位を新たにメチル化する酵素である。発がん過程におけるde novo DNAメチル化酵素DNMT3ファミリーの役割を明らかにするため、白血病細胞におけるこれらの酵素の発現量を正常骨髄細胞や末梢血白血球と比較した。その結果、急性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病の急性期において、DNMT3A、DNMT3B(および維持DNAメチル化酵素DNMT1)のmRNA量が顕著に増加していることが分かった。さらに、急性骨髄性白血病のうち、がん抑制遺伝子p15がメチル化を受けている症例では、DNMT1とDNMT3Bの発現が有意に増加していた。よって、これらの酵素、とくにde novo DNAメチル化酵素であるDNMT3Bがp15遺伝子をメチル化している可能性が考えられた。以上より、DNMT3A、DNMT3Bの発現や局在を調節する機構を知ることは細胞のがん化の過程を明らかにする上で重要であると考え、DNMT3A、DNMT3Bと相互作用する調節因子の検索を開始した。また、免疫染色による解析やマウスを用いた個体レベル解析の準備を進めている。

Vertebrate DNA modification is the only physiological modification found in vertebrates. It inhibits gene inactivation (high level) and destabilization (low level). Recently, it has been found that the novel DNA enzyme DNMT3 is a novel enzyme that maintains DNA enzyme differentiation, DNA lock and non-differentiation. The expression of DNMT3, a novel DNA enzyme, in leukemic cells, in normal bone cells and peripheral white blood cells was compared. The results showed that the mRNA levels of DNMT3A and DNMT3B (DNMT1) increased significantly in acute, chronic and acute osteoblastic leukemia. In addition, the expression of DNMT1 and DNMT3B in acute osteoblastic leukemia was intentionally increased due to the inhibition of p15 gene expression. The possibility of DNMT3B and p15 gene mutation is examined. The discovery and regulation of DNMT3A and DNMT3B are important for understanding the regulatory mechanisms involved in cellular transformation. The preparation of the individual analysis for immunostaining

项目成果

Ohno,M.: "Allele-specific detection of nascent transcripts by fluorescence in situ hybridization reveals temporal and culture-induced changes in Igf2 imprinting during pre-implantation mouse development."Genes to Cells. (印刷中). (2001)

Ohno, M.：“通过荧光原位杂交对新生转录物进行等位基因特异性检测，揭示了植入前小鼠发育过程中 Igf2 印记的时间和培养诱导的变化。”Genes to Cells（2001 年出版）。

Ishihara,K.: "Comparative genomic sequencing identifies novel tissue-specific enhancers and sequence elements for methylation-sensitive factors implicated in Igf2/H19 imprinting."Genome Research. 10. 664-671 (2000)

Ishihara,K.：“比较基因组测序鉴定了 Igf2/H19 印记中涉及的甲基化敏感因子的新型组织特异性增强子和序列元件。”基因组研究。

Mizuno,S.: "Expression of DNA methyltransferases DNMT 1, 3A and 3B in normal hematopoiesis and in acute and chronic myelogenous leukemia."Blood. (印刷中). (2001)

Mizuno, S.：“DNA 甲基转移酶 DNMT 1、3A 和 3B 在正常造血和急性和慢性骨髓性白血病中的表达。”血液（2001 年出版）。

Sado,T.: "Regulation of imprinted X-inactivation in mice by Tsix."Development. (印刷中). (2001)

Sado, T.：“Tsix 对小鼠印记 X 失活的调节”。开发（出版中）。

Yokomine,T.: "Sequence polymorphisms, allelic expression status and chromosomal locations of the chicken IGF2 and MPR1 genes."Cytogenetics and Cell Genetics. (印刷中). (2001)

Yokomine, T.：“鸡 IGF2 和 MPR1 基因的序列多态性、等位基因表达状态和染色体位置。”《细胞遗传学和细胞遗传学》（出版中）。