NK細胞白血病/リンパ腫の増殖機序と増殖抑制に関する研究

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NK細胞白血病/リンパ腫の増殖機序と増殖抑制を検討するため、まず鼻腔原発NK細胞リンパ腫の白血病化症例から細胞株(NK-YS)を樹立した。本細胞株は形態的には大顆粒状リンパ球で表現型はCD2^+、CD3^-、CD5^+、CD7^+、CD16^-、CD56^+、CD57^-であり、EBウイルス(EBV)の感染は2型潜伏感染を示し、NK細胞白血病/リンパ腫に特徴的な形質を保持していた。EBVでコードされたlatent membrane protein1(LMP-1)はEBV感染B細胞の不死化に必須であり、アポトーシスによる細胞死を妨げるアポトーシス抑制分子であるBcl-2の発現を誘導する。そこでLMP-1に対するアンチセンス・オリゴデオキシ核酸(AS-Oligo)の影響を2つのNK細胞リンパ腫細胞株(NK-YSとYT)細胞で検討したところ、AS-OligoはNK-YSおよびYTにおけるLMP-1mRNAや蛋白の発現をEBVで変換したB細胞株(CMG-1)と同様に抑制した。一方、細胞増殖、アポトーシス誘導、Bcl-2発現はCMG-1では抑制されたが、NK-YSおよびYTではこのような抑制は観察されなかった。これらの成績は、EBV陽性NK細胞リンパ腫では増殖、アポトーシスやBcl-2発現の抑制がEBV変換B細胞株とは異なり、LMP-1による直接的な制御を受けておらず、他のシグナル伝達システムを介することが示唆される。次にNK-YSを用いてアポトーシス誘導およびP糖蛋白(Pg-P)の発現を検討した。NK-YSはアポトーシス誘導薬剤であるetoposide(ETP)やdoxorubicin(DNR)に抵抗性を示し、Bcl-2およびP-gPを発現したが、p53は見られなかった。そこで、P-qp拮抗剤であるcyclosporinA(CsA)を培養系に添加すると、CsA+ETPやCsA+DNRはアポトーシスによる細胞死を誘導した。これらの成績はP-gpを介する薬剤耐性がNK-YSの薬剤耐性の基本的な機序であり、抗癌剤とCsAの併用は鼻腔原発NK細胞リンパ腫白血病の治療に有用であることを示唆する。