大腸欠落症状に対する新しいDrug delivery systemによる薬剤開発

本研究の面的は、大腸全摘後の難治性下痢に対して新しいDrug Delivery Systemを用いて残存小腸に高アルドステロン(Ald)状態を作り出し、術後のQOLを左右している排便状況の改善をはかろうとするものである。局所の高Ald状態が残存小腸におけるNa吸収能の亢進に直結するか否かを検討するために、昨年度行ったNa欠乏食投与実験(内因性高Ald血症モデル)に続き、ALZET Infusion Pumpを皮下に埋め込み外因性Ald持続投与モデルを作製した。経時的に小腸上皮を分離しRNAを抽出、Aldの感受性を司る11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2(11β-HSD2)の発現につき検討した。その結果、遠位回腸では大腸全摘術後およびNa欠乏食投与と同様、Ald外因性投与によりノザンブロットにおいて11β-HSD2の発現が著しく亢進した。そこで、T84を大腸全摘術後の血中濃度に相当する10^<-8>MAIDおよび10^<-6>Mデキサメタゾン(Dx)で刺激したところ、定量的RT-PCRにおいて両者ともに11β一HSD2の発現誘導が認められた。受容体の選択性を調べるために・spironolactoneでミネラルコロチコイド受容体をRU386によりグルココルチコイド受容体をブロックして10^<-6>MDxで刺激すると前者で11β-HSD2の発現誘導が完全に抑制されることから、上皮細胞におけるAldを介したミネラルコルチコイドアクションが11β-HSD2の誘導に重要であると考えられた。以上の結果は、残存小腸局所に高Ald状態を作り出すことにより、Naと水分吸収増加をはかるという我々のストラテジーの妥当性を示すものと考えられた。

本研究の面的は、大腸全摘後の難治性下痢に対して新しいDrug Delivery Systemを用いて残存小腸に高アルドステロン(Ald)状態を作り出し、術後のQOLを左右している排便状況の改善をはかろうとするものである。局所の高Ald状態が残存小腸におけるNa吸収能の亢進に直結するか否かを検討するために、昨年度行ったNa欠乏食投与実験(内因性高Ald血症モデル)に続き、ALZET Infusion Pumpを皮下に埋め込み外因性Ald持続投与モデルを作製した。経時的に小腸上皮を分離しRNAを抽出、Aldの感受性を司る11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2(11β-HSD2)の発現につき検討した。その結果、遠位回腸では大腸全摘術後およびNa欠乏食投与と同様、Ald外因性投与によりノザンブロットにおいて11β-HSD2の発現が著しく亢進した。そこで、T84を大腸全摘術後の血中濃度に相当する10^<-8>MAIDおよび10^<-6>Mデキサメタゾン(Dx)で刺激したところ、定量的RT-PCRにおいて両者ともに11β一HSD2の発現誘導が認められた。受容体の選択性を調べるために・spironolactoneでミネラルコロチコイド受容体をRU386によりグルココルチコイド受容体をブロックして10^<-6>MDxで刺激すると前者で11β-HSD2の発現誘導が完全に抑制されることから、上皮細胞におけるAldを介したミネラルコルチコイドアクションが11β-HSD2の誘導に重要であると考えられた。以上の結果は、残存小腸局所に高Ald状態を作り出すことにより、Naと水分吸収増加をはかるという我々のストラテジーの妥当性を示すものと考えられた。