T細胞活性化に必須の副刺激シグナル伝達機構

T 细胞激活所必需的共刺激信号机制

• 批准号: 01J00676
• 负责人: 大谷 有美
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J00676/
• 关键词: Pas; STAT6; Th1; Th2; AICD; CD28; IL-2産生; IL-2プロモーター; NF-κB; CD5

[目的]一般にTh2細胞は、Th1細胞に比し、AICD (activation-induced cell death)感受性が低い。AICDは活性化T細胞に同時に誘導されるFas及びFasリガンド(FasL)の相互作用において、Fas分子からのシグナル伝達に基づく。Th1とTh2におけるAICDの感受性の差は、Fas又はFasLの発現の差に基づくと考えられるが、その差異、とりわけFas発現誘導の差異については未だ明らかではない。そこで今回、Th1とTh2細胞におけるFas分子の発現レベルを比較検討した。[方法]静止期T細胞を[IL-12+抗IL-4抗体]又は[IL-4+抗IFN-γ抗体]存在下にTCR(CD3/CD28)刺激によりそれぞれTh1又はTh2に誘導した。TCR刺激を解除し、IL-2存在下で一定期間培養した後、再び抗CD3抗体刺激することによりAICDを誘導した。[結果及び考察](1)マウス末梢T細胞をTCR刺激を含むTh1およびTh2誘導条件下で培養すると、両培養系ともにTCR刺激によって一旦はFas発現が誘導された。Th1のFas発現は持続した一方、Th2のFas発現は徐々に消失した。(2)抗CD3抗体での再刺激後も、Th1とTh2のFas発現レベルの差異は持続し、この時惹起されるAICDの強弱と相関した。(3)IL-4-/-マウスではTh2条件下で刺激された細胞上のFas発現は減弱せずむしろ増強し、逆にIFN-γ-/-マウスではTh1条件下で刺激された細胞のFas発現が抑制された。(4)STAT6-/-ではTh2条件下でもFas発現が抑制されなかった。以上、TCR刺激により誘導されるFas発現はIL-4/STAT6経路により負に、IFN-γにより正に制御される結果、IL-4存在下で分化するTh2細胞はFas発現が抑制される一方、Th1細胞はFas発現の抑制が起りにくいことが示された。

[Objective] Generally Th2 cells have lower sensitivity to activation-induced cell death (AICD) than Th1 cells. AICD simultaneously induces Fas and FasL interactions in activated T cells, and Fas molecule expression in activated T cells. Th1, Th2, AICD sensitivity difference, Fas and FasL expression difference, Fas expression induction difference, Fas induction difference. The expression of Fas molecules in Th1 and Th2 cells was compared. [Methods] T cells in quiescent phase were stimulated by TCR(CD3/CD28) in the presence of [IL-12+ anti-IL-4 antibody] and [IL-4+ anti-IFN-γ antibody]. After TCR stimulation was removed and IL-2 was present for a certain period of time, AICD was induced by anti-CD3 antibody stimulation. [Results](1) TCR stimulation of peripheral T cells was induced by Th1 and Th2. Th1's Fas appears to be persistent, Th2's Fas appears to be disappearing. (2)The differences in Fas expression between Th1 and Th2 after re-stimulation of anti-CD3 antibodies persist, and the correlation between AICD intensity and time of re-stimulation is significant. (3)IL-4-/-Th2 reduced Fas expression in cells stimulated by IL-4-/-Th2, while IFN-γ-/-Th2 inhibited Fas expression in cells stimulated by IL-4-/-Th2. (4)STAT6-/-Th2 condition Fas The above results indicate that Fas expression induced by TCR stimulation is negative for IL-4/STAT6 pathway, positive for IFN-γ inhibition, differentiation of Th2 cells is inhibited in the presence of IL-4, and inhibition of Fas expression of Th1 cells is initiated.

项目成果

Xu-Yu, Zhou: "Molecular mechanisms underlying differential contribution of CD28 versus non-CD28 costimulatory molecules to IL-2 promoter activation"The Journal of Immunology. 168・8. 3847-3854 (2002)

Xu-Yu, Zhou：“CD28 与非 CD28 共刺激分子对 IL-2 启动子激活的差异贡献的分子机制”《免疫学杂志》168・8 (2002)。

Ping, Gao: "The unique target specificity of a nonpeptide chemokine receptor antagonist : selective blockade of two Th1 chemokine receptors CCR5 and CXCR3"The Journal of Leukocyte Biology. 73・2. 273-280 (2003)

高平：“非肽趋化因子受体拮抗剂的独特靶点特异性：选择性阻断两种Th1趋化因子受体CCR5和CXCR3”《白细胞生物学杂志》73・2（2003）。