Kooperation zwischen Phosphorylierungs- und Deacetylierungsprozessen in der transkriptionellen Kontrolle des menschlichen CYP1A1 Gens

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Das Cytochrom P450 (CYP) 1A1 ist an der Umwandlung zahlreicher Stoffe zur ultimalen Kanzerogene beteiligt. Seine Expression wird durch den Ah-Rezeptor (AhR) reguliert. Wenig ist über die negative Regulation bekannt, welche besonders wichtig ist, da sie die metabolische Aktivierung zahlreicher Kanzerogene stoppt. Im beantragten Projekt soll untersucht werden: (i) ob die negative Regulation des CYP1A1 hervorgerufen wird durch Bildung eines Transkriptionsrepressionskomplexes auf der CYP1A1-enhancer-Region, welcher nicht-Liganden-gebundenen AhR, Co-Repressoren (N-CoR und/oder mSin3A und/oder SMRT) und Histondeacetylase enthält, (ii) ob diese Repression durch AhR-Liganden und/oder Histondeacetylasehemmstoffe aufgehoben wird, (iii) ob die An/Aus-Funktion dieses putativen Repressorkomplexes durch den Phosphorylierungsstatus der Zelle reguliert wird. Es ist anzunehmen, daß die Ergebnisse einen neuen Mechanismus der Regulation AhR-abhängiger Gene mit CYP1A1 als Modell sichtbar werden lassen. Dies wird seinerseits ein verbessertes Verstehen der Toxizität von Umweltschadstoffen wie Dioxinen und polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen ermöglichen, was von hohem Interesse für die öffentliche Gesundheit ist.