環境化学物質による胎仔毒性・催奇形性の発現機序に関する基礎的研究

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これまでに私はethylnitrosourea(ENU)はラット胎仔の中枢神経組織の神経幹細胞、生殖巣の始原生殖細胞、胎盤の栄養膜細胞などにアポトーシスおよび細胞周期停止を誘発し、その後、当該器官において奇形の発生が高率に認められること、および、その過程にはp53蛋白が重要な役割を果たしていることを示唆する結果を得ている。今年度は、ラット胎仔組織におけるENU誘発アポトーシスおよび細胞周期停止の発現機構および当該組織における奇形発生のメカニズムをより詳細に明らかにするために,DNAマイクロアレイ法を用いてENU投与後の胎仔中枢神経組織における遺伝子発現の変化を明らかにした。この結果ENUによるアポトーシスおよび細胞周期停止の発現に先立って多くのp53の転写標的遺伝子の発現が増加し、ENUによる胎仔中枢神経組織のアポトーシスおよび細胞周期停止の発現にはp53が重要な役割を果てしていることが再確認された。本研究の成果は現在投稿準備中である。さらに、ENUによる胎仔中枢神経組織のアポトーシスおよび細胞周期停止におけるp53の役割をより明確にするため、p53ノックアウトマウスを用いて実験を行った。その結果p53欠損マウスではENUによるアポトーシスおよび細胞周期停止の双方が全く誘発されなかった。従って、ENU誘発胎仔中枢神経組織のアポトーシスおよび細胞周期停止にはp53が必須であることが示された。また、本研究の成果は国際学術誌である「Cell Death and Differentiation」誌に投稿し、現在査読中である。