造血器腫瘍細胞の細胞周期停止とアポトーシス制御のシグナル伝達機構の解明

阐明造血肿瘤细胞细胞周期阻滞和凋亡控制的信号转导机制

基本信息

  • 批准号:
    14033212
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.07万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2002 至 2003
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

サイトカイン受容体およびインテグリンからのシグナルや癌遺伝子の発現によって、化学療法剤による造血器腫瘍細胞の細胞周期停止とアポトーシス誘導機構がどのような制御を受けるかを検討し以下の成果を得た。まず、Burkittリンパ腫細胞株Daudiにおける検討で、topoisomerase II阻害剤etoposideは、細胞周期のG2/M期での停止を誘導すると供に、Daudi細胞に活性酸素種(ROS)の増加をもたらすことにより、ミトコンドリア膜電位の低下からcaspase経路の活性化を経てアポトーシスを誘導することが判明した。Daudi細胞に悪性リンパ腫発症に関与するBCL6を誘導的に発現させると、etoposideによるROSの産生増加は抑制され、アポトーシスも抑制されたが、細胞周期の停止には影響を認めなかった(Kurosu et al.,Oncogene,2003)。一方、Daudi細胞をetoposideで処理するとROS産生増加を介してMAPキナーゼp38が活性化されたが、優性抑制型のp38変異体を誘導的に発現させた細胞では、etoposideによるCdc2のTyr-15のリン酸化によるキナーゼ活性の阻害およびG2/M期での細胞周期停止は抑制され、アポトーシスは亢進した(Kurosu et al.,投稿準備中)。以上より、etoposideによるROSの産生増加は、アポトーシスを誘導すると供に、p38活性化を介してCdc2の活性を阻害しG2/M期での細胞周期停止をもたらす機構を活性化することによりアポトーシスの抑制にも寄与するものと考えられる。また、p38の活性化には低分子量G蛋白であるRacの活性化が関与するが、造血サイトカイン受容体やインテグリンからのシグナルと供に、etoposide等の化学療法剤によってもRac活性化を生じることを見いだした(Kanda et al.,BBRC,2003;Yamaguchi et al.,投稿準備中)。また、サイトカインや白血病発症に関わるBCR/ABLがChk1の発現とetoposideによる活性化を供に促進し、Cdc2活性の抑制とG2/M期での細胞周期の停止を誘導することを見いだし、その意義を検討している。
Cell cycle arrest and apoptosis induction mechanism of hematopoietic tumor cells induced by chemotherapy and chemotherapy were studied. In this study, it was found that topoisomerase II inhibitor etoposide induced cell cycle arrest in G2/M phase of Daudi cell line and increased ROS activity in Daudi cell line. Daudi cells are involved in BCL6-induced development, inhibition of ROS production, inhibition of ROS production, and cell cycle arrest (Kurosu et al., Oncogene,2003)。The increase of ROS production induced by etoposide in Daudi cells was mediated by the activation of MAP, the inhibition of p38 and the induction of p38 allogeneic inhibition induced by etoposide in Daudi cells (Kurosu et al., (In preparation for submission). The above results indicate that the increase of ROS production due to etoposide and the inhibition of Cdc2 activity due to p38 activation are related to the activation of cell cycle arrest mechanism in G2/M phase. The activation of p38 is related to the activation of Rac by low molecular weight G protein, hematopoietic receptor, etc.(Kanda et al., BBRC,2003;Yamaguchi et al., (In preparation for submission). The significance of BCR/ABL in promoting the activation of Chk1 and etoposide, inhibiting the activity of Cdc2 and inducing cell cycle arrest in G2/M phase in leukemia development is discussed.

项目成果

期刊论文数量(24)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Arai A, Kanda E, Miura O: "Rae is activated by erythropoietin or interleukin-3 and is involved in activation of the Erk signaling pathway"Oncogene. 21. 2641-2651 (2002)
Arai A、Kanda E、Miura O:“Rae 被促红细胞生成素或白细胞介素 3 激活,并参与 Erk 信号通路的激活”癌基因。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Morita Y, Takahashi A, Yamamoto K, Miki T, Murakami N, Miura O.: "Secondary near-tetraploidy with double der(15)t(15;17) in acute promyelocytic leukemia in relapse."Cancer Genet Cytogenet. 149. 131-136 (2004)
Morita Y、Takahashi A、Yamamoto K、Miki T、Murakami N、Miura O.:“复发性急性早幼粒细胞白血病中具有双 der(15)t(15;17) 的次级近四倍体。”癌症基因细胞遗传学。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Kurosu T, Fukuda T, Miki T, Miura O: "BCL6 overexpression prevents increase in reactive oxygen species and inhibits apoptosis induced by chemotherapeutic reagents in B-cell lymphoma cells."Oncogene. 22. 4459-4468 (2003)
Kurosu T、Fukuda T、Miki T、Miura O:“BCL6 过表达可防止 B 细胞淋巴瘤细胞中活性氧的增加并抑制化疗试剂诱导的细胞凋亡。”癌基因。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Sakashita C, Fukuda T, Okabe S, Kobayashi H, Hirosawa S, Tokuhisa T, Miyasaka N, Miura O, Miki T: "Cloning and Characterization of the Human BAZF Gene, a Homologue of the BCL6 Oncogene"Biochem Biophys Res Commun. 291. 567-573 (2002)
Sakashita C、Fukuda T、Okabe S、Kobayashi H、Hirosawa S、Tokuhisa T、Miyasaka N、Miura O、Miki T:“人类 BAZF 基因(BCL6 癌基因同源物)的克隆和表征”Biochem Biophys Res Commun。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Kanda E.Jin ZH, Mizuchi D, Arai A, Miura O.: "Activation of Rac and tyrosine phosphorylation of cytokine receptors induced by cross-linking of integrin alpha4beta1 and cell adhesion in hematopoietic cells."Biochem Biophys Res Commun. 301. 934-940 (2003)
Kanda E.Jin ZH、Mizuchi D、Arai A、Miura O.:“整联蛋白 α4β1 交联诱导的细胞因子受体 Rac 和酪氨酸磷酸化的激活以及造血细胞中的细胞粘附。”Biochem Biophys Res Commun。
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