ホウ素クラスターをファーマコフォアとする生理活性化合物の創製

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ホウ素クラスター化合物であるカルボラン(dicarba-closo-dodecaborane)を疎水性ファーマコフォアとして持つエストロゲン受容体リガンドの創製を目的とした研究によって、以下のような成果を得た。1.カルボランを疎水性の部分構造に持つ種々のエストロゲンアンタゴニストの中で、ビス(ヒドロキシフェニル)カルボラン構造を有するBE360は、マウスを用いた試験において組織選択的な活性を示す興味深い化合物である。そこで前年度に引き続き、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)を目指して、BE360の構造をもとにカルボランに結合する側鎖の長さや水素結合性官能基の位置、構造を種々変換した化合物の設計と合成を行った。2.上記により合成した化合物について、MCF-7細胞を用いた転写活性化試験およびエストロゲン受容体(ERα)への競合結合試験により、その構造活性相関を明らかにした。転写活性化試験では試験化合物の多くはアンタゴニスト活性を示したが、BE360はパーシャルアゴニスト的な活性を示した。3.BE360の活性がカルボラン骨格に特有であるかを検証するために、BE360のカルボラン部分を球状炭化水素骨格に変換した化合物を合成し、活性を比較した。その結果、シクロヘキセンやアダマンタンを骨格とする化合物は、MCF-7細胞を用いた転写活性化試験ではアゴニストとなった。