医薬品構造としてのカルボラン実践応用に向けた基盤的研究

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ホウ素クラスターであるカルボランは創薬基礎研究において、低分子生物活性化合物の疎水性構造として分子全体を支持する骨格構造として機能し、疎水性相互作用を通じた生物活性発現に大きく寄与していると考えられている。本研究ではカルボランの医薬品構成要素としての可能性を探索すべく、現在まで未解明であったカルボラン誘導体の薬物動態プロファイルの解明、実践的な臨床応用を志向した新たなカルボラン誘導体の開発を進めてきた。前年度までに肝ミクロソーム画分を用いた代謝安定性評価、および薬剤排泄ポンプの一つであるP-gp高発現細胞株を利用した細胞膜透過性試験を実施した。強いエストロゲン活性を示すカルボラン誘導体と、そのリード化合物であるカルボラン非含有医薬化合物との間には、顕著な性質の差は認められなかった。カルボラン誘導体が実際に使用されている医薬化合物と同様の性質を有したことから、カルボランの医薬品構造として可能性が示された。今年度は明確でなかったカルボラン誘導体の作用メカニズム解析のため、標的タンパクとの相互作用評価系の構築を進めた。評価系が構築でき次第、評価を実施する予定である。新たなカルボラン誘導体の合成研究では、前年度までに既存の耐性乳癌治療薬に対してカルボランを導入した化合物を合成し、その医薬活性を評価したが、目的と反し癌細胞増殖促進効果を示していた。この作用は部分構造として用いたカルボラン誘導体の強力なエストロゲン活性が要因と考えられる。今年度は新たに前年度と異なる既存薬に対してカルボランを導入した化合物の合成を進めている。