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医薬品構造としてのカルボラン実践応用に向けた基盤的研究

碳硼烷作为药物结构实际应用的基础研究

基本信息

批准号：
20K15961
负责人：
皆瀬麻子
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Tohoku Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ホウ素クラスターであるカルボランは創薬基礎研究において、低分子生物活性化合物の疎水性構造として分子全体を支持する骨格構造として機能し、疎水性相互作用を通じた生物活性発現に大きく寄与していると考えられている。本研究ではカルボランの医薬品構成要素としての可能性を探索すべく、現在まで未解明であったカルボラン誘導体の薬物動態プロファイルの解明、実践的な臨床応用を志向した新たなカルボラン誘導体の開発を進めてきた。前年度までに肝ミクロソーム画分を用いた代謝安定性評価、および薬剤排泄ポンプの一つであるP-gp高発現細胞株を利用した細胞膜透過性試験を実施した。強いエストロゲン活性を示すカルボラン誘導体と、そのリード化合物であるカルボラン非含有医薬化合物との間には、顕著な性質の差は認められなかった。カルボラン誘導体が実際に使用されている医薬化合物と同様の性質を有したことから、カルボランの医薬品構造として可能性が示された。今年度は明確でなかったカルボラン誘導体の作用メカニズム解析のため、標的タンパクとの相互作用評価系の構築を進めた。評価系が構築でき次第、評価を実施する予定である。新たなカルボラン誘導体の合成研究では、前年度までに既存の耐性乳癌治療薬に対してカルボランを導入した化合物を合成し、その医薬活性を評価したが、目的と反し癌細胞増殖促進効果を示していた。この作用は部分構造として用いたカルボラン誘導体の強力なエストロゲン活性が要因と考えられる。今年度は新たに前年度と異なる既存薬に対してカルボランを導入した化合物の合成を進めている。

The molecular structure of low molecular weight bioactive compounds is supported by molecular structure, function and interaction, and biological activity development. This study explores the possibility of developing new drug components and inducers for clinical use. In the past year, the metabolic stability evaluation and excretion test of P-gp high-expression cell lines were carried out in the application of liver microanalysis. The strong chemical activity of the compound is shown in the following table. Since the medicinal compounds with the same properties can be used in practice, the possibility of the medicinal structure of Kalinkan has been demonstrated. This year, we have made it clear that the interaction between the inducer and the target has been analyzed and the evaluation system has been developed. The evaluation system is constructed in order, and the evaluation system is implemented in a predetermined manner. The synthesis of new drug inducer was studied in the past year. The existing drug for breast cancer treatment was introduced. The synthesis of new drug inducer and the evaluation of its medical activity were studied. The results of cancer cell proliferation promotion were shown. The effect of this on the structure of the molecule is mainly due to the strong activity of the molecule. This year, the synthesis of new compounds was carried out in the presence of existing compounds.