医薬品構造としてのカルボラン実践応用に向けた基盤的研究

碳硼烷作为药物结构实际应用的基础研究

基本信息

批准号：
20K15961
负责人：
皆瀬麻子
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Tohoku Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ホウ素クラスターであるカルボランは創薬基礎研究において、低分子生物活性化合物の疎水性構造として分子全体を支持する骨格構造として機能し、疎水性相互作用を通じた生物活性発現に大きく寄与していると考えられている。本研究ではカルボランの医薬品構成要素としての可能性を探索すべく、現在まで未解明であったカルボラン誘導体の薬物動態プロファイルの解明、実践的な臨床応用を志向した新たなカルボラン誘導体の開発を進めてきた。前年度までに肝ミクロソーム画分を用いた代謝安定性評価、および薬剤排泄ポンプの一つであるP-gp高発現細胞株を利用した細胞膜透過性試験を実施した。強いエストロゲン活性を示すカルボラン誘導体と、そのリード化合物であるカルボラン非含有医薬化合物との間には、顕著な性質の差は認められなかった。カルボラン誘導体が実際に使用されている医薬化合物と同様の性質を有したことから、カルボランの医薬品構造として可能性が示された。今年度は明確でなかったカルボラン誘導体の作用メカニズム解析のため、標的タンパクとの相互作用評価系の構築を進めた。評価系が構築でき次第、評価を実施する予定である。新たなカルボラン誘導体の合成研究では、前年度までに既存の耐性乳癌治療薬に対してカルボランを導入した化合物を合成し、その医薬活性を評価したが、目的と反し癌細胞増殖促進効果を示していた。この作用は部分構造として用いたカルボラン誘導体の強力なエストロゲン活性が要因と考えられる。今年度は新たに前年度と異なる既存薬に対してカルボランを導入した化合物の合成を進めている。

在基本的药物发现研究中，硼簇Carborane充当骨骼结构，该骨骼结构支持整个分子作为小分子生物活性化合物的疏水结构，并被认为通过疏水相互作用对生物学活性的表达产生了显着贡献。在这项研究中，为了探索Carborane作为药物成分的潜力，我们一直在阐明Carborane衍生物的药代动力学特征，而Carborane衍生物的药代动力学概况到目前为止尚未阐明，并开发了针对实际临床应用的新的Carborane衍生物。直到上一年，使用肝微粒体级分进行了代谢稳定性评估，以及使用P-gp高表达细胞系的细胞膜通透性研究，这是药物排泄泵之一。在表现出强的雌激素活性和无碳纤维药物化合物的碳脂蛋白衍生物之间没有观察到的性质差异。 Carborane衍生物具有与实际使用的药物化合物相似的特性，表明Carborane的药物结构的可能性。今年，我们开始构建一个系统，以评估与靶蛋白的相互作用，以分析尚不清楚Carborane衍生物的作用机理。评估系统建立后，评估将立即进行。在新的Carborane衍生物的合成研究中，上一年是将Carborane引入现有耐药性乳腺癌治疗的化合物的合成，并评估了药物活性，但尽管其客观，但它显示出促进癌细胞生长的作用。人们认为这种作用是由于用作部分结构的Carborane衍生物的有效雌激素活性所致。今年，我们现在正在合成将Carborane引入与上一年不同的药物中的合成化合物。