Molecular mechanisms of the inactivation of the p53-ubiquitin-ligase Mdm2 after irradiation

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Nach einer Schädigung der DNA, z.B. durch Bestrahlung der Zellen mit kurzwelligem Licht, akkumuliert das Tumosuppressorprotein p53 aufgrund einer Verlängerung seiner Halbwertzeit. Diese Mengenzunahme und Aktivierung des p53 Proteins führt zum Zellzyklusarrest oder zum programmierten Zelltod (Apotose). Die Halbwertzeit von p53 wird durch das Onkoprotein Mdm2 reguliert, das als spezifische Ubiquitin-Ligase für p53 einen der ersten Schritte zur Degradation von p53 vermittelt. Nach Bestrahlung mit kurzwelligem Licht (UVB oder UVC) sinkt die Expression von Mdm2 unter die Nachweisgrenze und ionisierende Strahlung führt zu post-translationellen Modifikationen von Mdm2. Ich werde die Arbeitshypothese verfolgen, daß diese Veränderungen an Mdm2 zur Stabilisierung von p53 führen. Mein erstes Ziel wird die Identifikation der molekularen Ursachen sein, die das Schicksal von Mdm2 nach Bestrahlung bestimmen. Zunächst werde ich klären ob die Depletion an Mdm2 auf eine Inhibition der Transkription oder auf eine reduzierte Stabilität der Mdm2 mRNA zurückzuführen ist. Danach werde ich den zellulären Faktor, welcher für die Depletion verantwortlich ist, identifizieren und seine Regulation untersuchen. Entsprechend will ich die zellulären Faktoren definieren, die für die post-translationellen Modifikationen von Mdm2 nach ionisierender Strahlung verantwortlich sind. Mit diesen Zielstrukturen anhand will ich den Signaltransduktionsweg vom DNA Schaden zu Mdm2 aufklären.