内分泌撹乱物質による性ステロイドホルモン攪乱作用メカニズムの解明

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申請者はダイオキシン類の性ステロイドホルモン撹乱作用機構の分子メカニズム解明を核内転写制御因子間のシグナル伝達のクロストークに着目した。すなわち女性ステロイドホルモン(エストロゲン)の作用において応答するエストロゲンレセプター(ER)α、ERβが、ダイオキシンレセプタ-(Aryl hydrocarbon receptor, AhR)およびArntにより遺伝子発現制御機構に撹乱作用を示す可能性を検討した。培養細胞を用いたin vitro系の結果から、ERα及びβへの転写活性が、エストロゲン非存在下において3MCにより誘導され、AhRおよびArntを介して活性化していることを見いだした。さらに、これら両者が細胞内で直接的に相互作用していることを明確にし、これら分子間の相互作用部位を同定した。ERは2つの転写活性化領域を保持しており、N末端側のエストロゲン非依存的な転写活性化領域(AF-1)とC末端側のエストロゲン依存的な転写活性化領域(AF-2)である。ERとAhRとの相互作用領域はAF-1領域であった。このことは、エストロゲン非存在下において3MCがAhR、Arntを介してERの転写活性を誘導する可能性を強く示唆するものである。CBP/p300はERおよびAhRの共通した転写共役因子として知られているが、この際、ERに3MC依存的に結合したAhRがCBP/p3O0と結合し、転写誘導を導いていることが判明した。現在これら一連の作用機構がin vivoで反映されているか検討している。当教室にてERα遺伝子欠損マウスとAhR遺伝子欠損マウスを確保している。これらモデルマウスを用い、3MCが示すエストロゲン撹乱作用を組織、ならびに遺伝発現制御に着目し検討している。具体的にはこれら遺伝子欠損マウスにおける3MCでの子宮重量の変動、およびER標的遺伝子であるc-fos、VEGFの遺伝子誘導を観察している。