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内分泌攪乱物質による性ステロイドホルモン撹乱作用メカニズムの解明

阐明内分泌干扰物破坏性类固醇激素的机制

基本信息

批准号：
14042209
负责人：
武山健一
金额：
$ 2.69万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

ダイオキシン類は発癌作用、免疫異常など多様な毒性を示し、これらの毒性作用の一つとして子宮内膜症の増悪の可能性など、主要な女性ホルモン・エストロゲン作用に対する撹乱作用の可能性が指摘されている。ダイオキシン類の毒性作用の多くは、転写調節因子であるダイオキシンレセプター(AhR)とパートナーArntのヘテロダイマーがリガンド依存的に標的遺伝子の転写制御により発揮されると考えられている。一方、エストロゲンの生理作用は核内レセプターに属する2つのエストロゲンレセプター(ER)αおよびERβを介した標的遺伝子の転写制御によって発揮される。これらERα,ERβやAhR/Arntなどの転写制御因子による転写調節において、p300をはじめとする転写共役因子群が複合体としてレセプターと基本転写装置との機能を仲介する過程が必須である。そこで我々は両者のレセプターが転写制御因子であることに着目し、ダイオキシン類によるエストロゲン撹乱作用の分子メカニズムを明らかにすることを目的として解析を行ってきた。これまでに我々はAhR ligandである3-Methylcholanthrene(3MC)依存的にAhR/ArntがERsと複合体を形成することを見い出し、AhR/Arntがリガンド未結合ERの転写活性を正に制御することを報告した。一方AhR/Arntはリガンド結合ERに対してはその転写活性を負に制御することを見い出した。すなわち、AhR/Arntはリガンド未結合(不活性型)ERの転写活性を正に、リガンド結合(活性型)ERを負に制御する、2通りの撹乱メカニズムが考えられた。そこで本研究はAhR, ER両者の転写活性化依存的な分解機構に着目した。その結果MCF-7細胞において、E2有無に関わらず3MC依存的にERα発現量が減少した。MG-132がこの減少を抑制することから、ERαがproteasome経路で分解されていると考えられた。さらに3MC依存的にERαがubiquitin化を受けること、この3MC依存性ERα-ubiquitin化はE2依存性ERα-ubiquitin化と相乗的に作用することを見い出した。このAhRを介したERα転写抑制はこの協調作用が生じるときのみ見られた。一方、両者のアンタゴニストではこの作用は認められなかった。このことから、AhR, ERαが両者のアゴニスト結合時に複合体を形成、更に転写活性化依存的に作用するubiquitin ligase複合体をリクルートすることでERαの分解、それに伴う転写抑制が誘導されると考えられた。本研究からアゴニストによるAhRの転写活性化はERタンパクのproteasome依存的分解を誘導し、ERの転写活性化は更に分解を協調的に促進する抑制メカニズムを見出した。この際AhR/Arntと結合したERαがAhRと共にubiquitin化を受け分解されることにより、ERα活性の抑制が起きている可能性を示唆した。

ダイオキシン-like cancer effect, immunological abnormality, toxic effects, endometriosis Increase the possibility of など, main なfemale ホルモン・エストロゲンeffect に対する撹乱 effect のpossibility されている. Toxic effect of ダイオキシンの多くは, 転WRITING REGULATING FACTOR であるダイオキシンレセプター (AhR) とパートナーArnt's のヘテロダイマーがリガンドdepends on the remaining に子の転篇窫より発淬されると卡えられている. One side, エストロゲンのphysiological effect は内レセプターに genus する2つのエストロゲンレセプター(ER)αおよびERβを开した名的伝子の転WRits 窫よって発向される. ERα,ERβAhR/Arnt It is necessary to write the complex of the common factor group, the basic device, the function, the intermediary, and the process.そこで我々は両者のレセプターが転WRITING CONTROL FACTOR であることに目し、ダイオキシン级によるエストロゲン撹撹 effect のmolecule メカニズムを明らかにすることをpurpose としてanalytic を行ってきた.これまでに我々はAhR ligandである3-Methylcholanthrene(3MC) dependentにAhR/ArntがERsと complex The combination is formed and the AhR/Arnt is not combined with the ER and the activity is written and the report is reported. AhR/Arnt is a combination of ER and ER.すなわち, AhR/Arntはリガンド unbound (inactive type) ERの転WRITE active を正に,リガンド combines (active type) ERをnegativeにcontrolする, 2-pass りの撹乱メカニズムが卡えられた. The purpose of this study is to write down the decomposition mechanism that activation depends on AhR and ER. As a result, the presence or absence of MCF-7 cells and the presence or absence of E2 showed a decrease in the amount of ERα dependent on 3MC. MG-132 is used to reduce and inhibit ERα proteasome and decompose it.さらに3MC-dependent ERαがubiquitinization is affected by けること, この3MC-dependent ERα-ubiquitinization is はE2-dependent ERα-ubiquitinization and the にeffect of the multiplication is することを见い出した.このAhRを Introduction したERα転绢综合 inhibits はこのcoordination effect が生じるときのみ见られた. One side, the other side is the action of the action.このことから、AhR, ERαが両のアゴニストComplex is formed when combined, and the action of activation depends on the activation of the enzyme するubiquitin The ligase complex is decomposed by ligase complex and ERα is decomposed and inhibited by writing and induced by ligase complex. This study focuses on the dependence of the activation of AhR on the proteasome The decomposition and induction of ER, the activation and activation of ER, the coordination of decomposition and promotion, and the inhibition of ER activation. The combination of AhR/Arnt and the combination of AhR and ERα are the same as the decomposition of ERα and the inhibition of ERα activity.