ヒト男性ホルモンレセプター遺伝子疾患における発症メカニズムの解明

阐明人类雄激素受体基因疾病的发病机制

• 批准号: 13204019
• 负责人: 武山 健一
• 金额: $ 2.62万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13204019/
• 关键词: アンドロゲン代謝異常; アンドロゲンレセプター(AR); アンドロゲン不応症; AR遺伝子欠損マウス; 性分化異常; 球脊髄性筋萎縮症; AR過剰発現ショウジョウバエ; アンドロゲン依存性

アンドロゲン代謝異常に伴う多因子疾患遺伝子としてアンドロゲンレセプター(AR)に着目し、個体レベルでの作用機構解明に取り組んだ。これらモデル個体の表現型の解析ならびに標的遺伝子の探索により発症の分子基盤を構築した。アンドロゲン不応症モデルはAR遺伝子完全欠損マウスを作出した。X染色体上に位置し伴性劣性遺伝形式をもつAR遺伝子完全欠損雄マウスは不妊となることが予想され、作出に際しCre-loxPシステムを用いて成し遂げた。この雄マウスの表現系は睾丸性女性化症を呈していた。さらに生殖器の分化異常(睾丸萎縮)や高回転型骨代謝異常による骨量減少、雄的性行動異常を確認している。続いて球脊髄性筋萎縮症モデルは、ポリグルタミンリピート異常型AR過剰発現ショウジョウバエを作出し、神経変性症の解析系として確立されている個眼形成の形態を観察した。ショウジョウバエに導入したポリグルタミン異常伸長型ARの個眼形成は、アンドロゲン依存的に顕著な神経変性が生じることを見出した。詳細な表現系はアンドロゲン依存的に個眼形成の破綻、色素欠失、神経変性であり、これらの表現系は従来汎用されているAR転写活性抑制型の抗前立腺癌アンタゴニスト投与でも生じることが判明した。このことは、神経変性症がARのアンドロゲン依存的な転写活性化による作用点とは異なることを意味している。最終的にこの分子メカニズムはアンドロゲン依存的なARリガンド結合領域の立体構造変化にが引き金になることを強く示唆した。現在これらモデル個体の詳細な解析とともに、これら疾患に関与する分子の網羅的なスクリーニングによる発症メカニズム全貌解明を展開している。1)AR遺伝子完全欠損型雌マウスの作出・解析により得られた知見をもとに、雌雄個体差を考慮したAR標的遺伝子の単離同定を試みている。2)球脊髄性筋萎縮症モデル型ショウジョウバエの表現型解析による神経変性促進あるいは抑制遺伝子の網羅的なスクリーニングを試みている。

ア ン ド ロ ゲ ン metabolic abnormalities に with う multifactorial disease heritage 伝 son と し て ア ン ド ロ ゲ ン レ セ プ タ ー (AR) に し, individual レ ベ ル で の role agencies interpret に group take り ん だ. <s:1> れらモデ analyze the <s:1> phenotype <e:1> of the ならびに target 伝 subtype <e:1> explore the によ pathogenesis <s:1> molecular substrate を construction <s:1> た た. Youdaoplaceholder0 ドロゲ ドロゲ 応 is not 応 and モデ モデ ドロゲ AR remains 伝 is completely damaged and ウスを makes た. Position on the X chromosome に し sex linked recessive heritage 伝 form を も つ AR heritage 伝 son owe completely damaged male マ ウ ス は don't stretch marks と な る こ と が to think さ れ, to make the event に し Cre - loxP シ ス テ ム を with い て into し hence げ た. The manifestation of <s:1> <s:1> male ウス ウス ウス is を testicular feminization を presenting as <s:1> て た た た. さ ら に genital の differentiation abnormal high や (testicular atrophy) back to the planning type bone metabolic abnormalities に よ る osteopenia, male sexual action of abnormal を confirm し て い る. 続 い て ball spinal marrow sex muscle atrophy モ デ ル は, ポ リ グ ル タ ミ ン リ ピ ー ト anomaly model had AR turning 発 now シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ を し, god 経 - sexual disease の parsing system と し て establish さ れ て い る eye forming の form を 観 examine し た. シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ に import し た ポ リ グ ル タ ミ ン abnormal elongation type AR の eye form は, ア ン ド ロ ゲ ン dependent に 顕 the な god 経 - born sexual が じ る こ と を shows し た. Detailed な performance department は ア ン ド ロ ゲ ン dependent に eye の flaw, owe pigment loss, god 経 - sex で あ り, こ れ ら の performance department は 従 to domestic さ れ て い る AR activity planning write inhibitory の resistance front adenocarcinoma ア ン タ ゴ ニ ス ト cast with で も raw じ る こ と が.at し た. こ の こ と は, god 経 - sexual disease が AR の ア ン ド ロ ゲ ン dependent な planning write activeness に よ る point と は different な る こ と を mean し て い る. Final に こ の molecular メ カ ニ ズ ム は ア ン ド ロ ゲ ン dependent な AR リ ガ ン の ド combining field three-dimensional structure - the に が lead き gold に な る こ と を く and shown strong sucking し た. Now こ れ ら モ デ ル individual の detailed analytical と な と も に, こ れ ら disorders に masato and す る molecules の snare な ス ク リ ー ニ ン グ に よ る 発 disease メ カ ニ ズ ム whole interpret を expand し て い る. 1) AR heritage 伝 son owe completely loss type female マ ウ ス の made, parsing に よ り have ら れ た knowledge を も と に, male and female individual difference を consider し た AR target heritage 伝 son の 単 from be を try み て い る. 2) ball spinal marrow sex muscle atrophy モ デ ル type シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ の phenotype parsing に よ る 経 god - sex promote あ る い は inhibition but 伝 son の snare な ス ク リ ー ニ ン グ を try み て い る.

项目成果

Watanabe M, Yanagisawa J, Takeyama K, Kato S.: "A subfamily of RNA-binding DEAD-box proteins acts as an estrogen receptor alpha coactivator through the N-terminal activation domain (AF-1) with an RNA coactivator, SRA."EMBO J.. 20. 1341-1352 (2001)

Watanabe M、Yanagisawa J、Takeyama K、Kato S.：“RNA 结合 DEAD-box 蛋白亚家族通过 N 端激活结构域 (AF-1) 与 RNA 共激活因子 SRA 充当雌激素受体 α 共激活因子。

Matsui D, Sakari M, Takeyama K, Kato S., et al.: "Transcriptional regulation of the mouse steroid 5alpha-reductase typeII gene by progesterone in brain"Nucleic Acids Res. 30. 1387-1393 (2002)

Matsui D、Sakari M、Takeyama K、Kato S. 等人：“大脑中黄体酮对小鼠类固醇 5α-还原酶 II 型基因的转录调节”核酸研究。

Kitanaka S, Takeyama K Murayama A, Kato S.: "The molecular basis of vitamin D-dependent-rickets type I"Endocr J.. 48. 427-432 (2001)

Kitanaka S、Takeyama K Murayama A、Kato S.：“维生素 D 依赖性佝偻病 I 型的分子基础”Endocr J.. 48. 427-432 (2001)