グルクロン酸転移酵素多型による薬物副作用の予知法開発に関する研究

基于葡萄糖醛酸转移酶多态性预测药物副作用方法的研究

• 批准号: 13204041
• 负责人: 佐藤 浩
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13204041/
• 关键词: グルクロン酸転移酵素; 遺伝子解析; UGT1; 遺伝子多型; 薬物副作用; 予知法; 日本人

肝細胞の小胞体に存在するUDP-グルクロン酸転移酵素は、薬物代謝の第2相に関与する主要な酵素である。本酵素はビリルビンやフェノールを基質とするグループと、主にステロイドを基質とする2群に大別されている。ビリルビンなどを基質とするグループは一つの遺伝子(UGT1)からスプライシングの違いにより、多数の基質特異性を異にする酵素タンパクを発現している。本研究はUGT1遺伝子から発現される酵素群の多型と、その多型が薬剤の副作用に及ぼす影響について、PCRによる塩基配列決定と培養細胞を用いた遺伝子発現系で検討し、同時に薬剤性肝障害患者の遺伝子解析を行い、得られた結果にもとづき、臨床応用できる副作用の予知法を確立することを目的として行った。その結果、以下の3点について明らかにした。1.UGT1由来の酵素について多型をしらべ、変異が酵素活性に与える影響にUGT1A1、UGT1A3については検討を終了した。UGT1A6,UGT1A10については多型の解析とその日本人での頻度の検討を終了し、現在多型により酵素活性がどの程度低下するかを培養細胞で発現ベクターを用いて検討中である。2.薬剤性肝障害を一定の頻度でおこす薬が、どのタイプの酵素で代謝されるのか、また遺伝的に代謝活性が低い場合に肝障害が起きるかどうかについても検討した。重篤な肝障害を起こす前立腺癌治療薬フルタミドの主代謝物2-アミノ-5-ニトロ-4-トリフルオロメチルフェノールがUGT1A1とUGT1A6で代謝されること、日本人に固有で比較的高頻度でみとめられるUGT1の変異(Y486D)が酵素活性を10%以下に低下させ、副作用発現に関与する可能性がわかった。3.DNAチップをもちてUGT1に比較的高頻度にみられる日本人に固有な変異が迅速に検出できることが確認された。

The presence of UDP-linked enzymes in the microsomes of liver cells is related to the second phase of drug metabolism. The enzyme is composed of two groups: one group is composed of two groups is composed of The enzyme is expressed in a variety of substrate-specific enzymes, including UGT1, UGT2, UGT3 and UGT4. This study aims to establish a method for predicting the side effects of UGT1 gene expression, polymerase chain reaction (PCR) gene alignment determination, and gene expression in cultured cells, as well as gene analysis in patients with chronic liver disease. As a result, the following three points are included: 1. UGT1 is derived from enzymes with different types and different enzyme activities, and UGT1A1 and UGT1A3 are affected. UGT1A6 and UGT1A10 are currently in the process of analyzing the frequency of polytype and enzyme activity in cultured cells. 2. Pharmaceutical liver damage occurs at a certain frequency when metabolic activity of enzymes is low. The main metabolite of UGT 1A1 and UGT 1A6 is the main metabolite of UGT 1A1 and UGT 1A6. The high frequency of UGT 1A1 and UGT 1A6 is higher than that of Japanese. The enzyme activity is lower than 10%. The occurrence of side effects is related to the possibility of UGT 1A1 and UGT 1A6 metabolism. 3. DNA detection and detection of UGT1 in comparison with high frequency detection and detection of Japanese inherent differences

项目成果

Ishihara.K.: "UGT1 mutation and hyperbilirubinemia-Role of UGT1A1 mutation in fasting hyperbilirubinemia"J. Gastroenterol. Hepatol.. 16. 678 (2001)

Ishihara.K.：“UGT1 突变与高胆红素血症 - UGT1A1 突变在空腹高胆红素血症中的作用”J。

Ito.M.: "Effect of a conserved mutation in uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1 and 1A6 on glucuronidation of a metabolite of flutamide"Eur. J. Clin. Pharmacol.. (in press).

Ito.M.：“尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 1A1 和 1A6 中的保守突变对氟他胺代谢物葡萄糖醛酸化的影响”Eur。