アポリポプロテインEによるタウ蛋白リン酸化機構に関する研究

载脂蛋白E对tau蛋白磷酸化机制的研究

• 批准号: 13210090
• 负责人: 満田 憲昭
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13210090/
• 关键词: アルツハイマー病; アポリポ蛋白E; タウ; リン酸化; 調節機構

研究の目的:我々の目的は、アポリポ蛋百E(アポE)が中枢神経細胞内のタウ蛋白のリン酸化を調節していることを、実験動物レベルで示すことである。研究結果:1)アポEノックアウトマウス脳における神経細胞内のタウ蛋白のリン酸化度まず我々はリン酸化タウ特異的抗体によるウェスタンブロッテイングや免疫組織化学を用いて、アポEノックアウトマウス脳における神経細胞内のタウ蛋白のリン酸化度を野生型マウスと比較したが、予想に反して明らかな差は見られなかった。2)ダブルノックアウトマウスの作製とタウ蛋白リン酸化度の評価リーラーマウスやヨタリマウス脳においては、中枢神経細胞内のタウ蛋白が高度にリン酸化されていることが知られている。そこでリーラーマウスやヨタリマウスをアポEノックアウトマウスと交配し、ダブルノックアウトマウスを作製した。タウ蛋白のリン酸化度を見た結果、リーラーマウスにおいてはアポE遺伝子Doseが低くなるほどタウ蛋白のリン酸化度は高くなることが分かった。一方ヨタリマウスにおいては、アポE遺伝子Doseにかかわらずタウ蛋白のリン酸化度は一定であった。このことはアポEが、神経細胞表面のVLDL ReceptorやApoE receptor2を介して、タウ蛋白のリン酸化を調節していることを示している。3)タウ蛋白リン酸化機構リーラーマウスにおけるアポE遺伝子Doseと様々なタウ蛋白リン酸化酵素活性を比較したところ、アポE遺伝子Doseが低くなるほど、GSK3β活性が上昇し、タウ蛋白リン酸化度の上昇と平行することが分かった。一方、Cdk5を代表とするその他のリン酸化酵素活性には変化は見られなかった。結論:以上より、アポE(マウスアポE)はVLDL RcceptorやApoE receptor2を介して、GSK3β活性を調節することにより、タウ蛋白のリン酸化を制御していることが証明された。

Objective: To investigate the regulation of protein acidification in central nervous system cells and to investigate the mechanism of protein acidification in animals. The results showed that:1) the degree of intracellular protein acidification in neurons was higher than that in wild-type neurons, and the degree of intracellular protein acidification in neurons was higher than that in wild-type neurons, and the degree of intracellular protein acidification in neurons was higher than that in wild-type neurons. 2) The function of the protein in the central nervous system is highly dependent on the acidification. It's a good idea. The acidity of the protein is low. The acidity of the protein is high. A party to the right of the The expression of VLDL Receptor and ApoE receptor2 on the surface of nerve cells is regulated by protein acidification. 3) The protein acidification mechanism was changed from low to low, GSK3 β activity increased, protein acidification increased and protein acidification activity decreased. On the one hand, Cdk5 represents the activity of other alkaline acidifying enzymes that change. Conclusion: The above results demonstrate that VLDL Rcceptor and ApoE receptor2 are involved in the regulation of VLDL Rcceptor and ApoE protein.

项目成果

Hideo Matsuzaki: "Vascular endothelial growth factor rescues hippocampal neurons from glutamate-induced toxicity: signal transduction cascades"FASEB Journal. 15. 1218-1220 (2001)

Hideo Matsuzaki：“血管内皮生长因子将海马神经元从谷氨酸诱导的毒性中拯救出来：信号转导级联”FASEB 杂志。

Michio Tamatani: "ORP15O protects against hypoxia/ischemia-induced neuronal death"Nature Medicine. 7. 317-323 (2001)

Michio Tamatani：“ORP15O 可防止缺氧/缺血引起的神经元死亡”《自然医学》。

Nobutaka Ohkubo: "Apolipoprotein E4 stimulates CREB's transcriptional activity through the ERK pathway"Journal of Biological Chemistry. 276. 3046-3053 (2001)

Nobutaka Ohkubo：“载脂蛋白 E4 通过 ERK 途径刺激 CREB ​​的转录活性”《生物化学杂志》。

Noriaki Mitsuda: "Activated CREB Regulates Neuronal Expression of Presenilin-1"Journal of Biological Chemistry. 276. 9688-9698 (2001)

Noriaki Mitsuda：“激活的 CREB ​​调节 Presenilin-1 的神经元表达”生物化学杂志。

Atsushi Yamaguchi: "Akt activation protects hippocampal neurons from apoptosis by inhibiting transcriptional activity of p53"Journal of Biological Chemistry. 276. 5256-5264 (2001)

Atsushi Yamaguchi：“Akt 激活通过抑制 p53 的转录活性来保护海马神经元免于凋亡”《生物化学杂志》。