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アルツハイマー病においてアポリポ蛋白Eがβアミロイド凝集と代謝に及ぼす影響

载脂蛋白E对阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白聚集和代谢的影响

基本信息

批准号：
08J11308
负责人：
堀由起子
金额：
$ 0.77万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J11308/
关键词：
アルツハイマー病アポリポ蛋白線維化アミロイド蓄積

项目摘要

アルツハイマー病(AD)の発症メカニズムとして、脳内に産生されたアミロイドβペプチド(Aβ)が線維化し蓄積する過程が神経細胞死を招くというアミロイド仮説が広く支持されている。また、脳内にはAβと相互作用する分子が多数存在することも知られている。そのため、AD、特に孤発性ADの発症機序を解明する上で、このようなAβと密接に相互作用する分子がAβの線維化・蓄積に及ぼす影響を解明することは必須である。申請者はこのような分子の中で、特にその遺伝多型のε4アレルがAD発症の強力なリスクファクターであるアポリポ蛋白E(apoE)に着目し、apoEがAβの線維形成及び代謝過程に与える影響をアイソフォームごとに検討している。申請者は、Aβペプチドを用いたin vitroの検討において、apoEがアイソフォーム特異的にAβ線維形成過程の中間体であるprotofibrilを安定化し、それによりその後進行するfibril形成を抑制する効果があることを明らかにした。この結果と、protofibrilがAβ線維形成において線維化を進行させる凝集核(seed)として働く事実から、申請者はprotofibrilが持つ凝集核としての働き(seed効果)をapoEがアイソフォーム特異的に調節することによって線維形成速度を調節している可能性を考えた。そこでこの仮説をin vivoで検証するために、加齢依存的にAβがアミロイドとして脳内に沈着するトランスジェニックマウスを独自に作出し、その脳内に様々な凝集状態のAβ、あるいはapoEとco-incubationして作製したprotofibrilを注入して、その後のアミロイド蓄積にapoEが及ぼす影響をin vivoで検証した。その結果、protofibrilやfibrilにはseed効果がありアミロイド蓄積に対しseedとして働くことを示した他、apoEにはprotofibrilのseed効果を調節する機能があり、E3<E4のアイソフォーム間での効果の違いも認められた。これらの結果は、apoEがin vivoにおいてもアイソフォーム特異的に効果を発揮し、アミロイド蓄積に対して影響を及ぼすことを示す。また、このような効果がAD発症に関与している可能性が考えられた。

The symptoms of the disease (AD), the symptoms, the Most of the molecules are known to exist in the presence of internal A β interaction molecules. The mechanisms of autistic AD syndrome, AD, and idiopathic autistic syndrome have been shown to be linked to the interacting molecules A β, β, and so on. The applicant is responsible for the formation of protein E (apoE), the formation of apolipoprotein A β protein, and the process of gene expression. The results show that there is a significant difference in the expression of protein E (apoE), protein E (apoE), protein E (apoE). The applicant, the A β customer, the applicant, the A β, the A β, the The results show that the protofibril A β cluster formation cycle has been successfully maintained, and the seed agglutination test has been performed. The applicant, protofibril, has been shown to be responsible for the formation of the apoE agglutination test. The possibility of the formation of the Agglutination test has been tested. You need to know that you need to know that you are not alone, that you are not, that you are not, that you are not alone, that you are not aware of your protofibril injection, that you are aware of your protofibril injection, and that you are aware of your protofibril injection. You can save your apoE and your in vivo. The results of the test, the results of the protofibril fibril, the seed results, the seed results, the protofibril results, the results. The results of the test, the results of the apoE, the in vivo, the results, the results and the results. The possibility of AD's disease is different from that of other diseases.