NOのシグナル伝達系としてのASK1-MAPキナーゼ系の癌化機構への関与

ASK1-MAP激酶系统作为NO信号转导系统参与致癌机制

• 批准号: 13214032
• 负责人: 武田 弘資
• 金额: $ 2.43万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214032/
• 关键词: 一酸化窒素(NO); カルシウム; シグナル伝達; MAPキナーゼ

1)NOによるMAPキナーゼ活性化へのASK1の関与を検討したところ、ASK1ノックアウトマウス由来の細胞においてNOによるp38 MAPキナーゼの早期の活性化が消失していることから、ASK1はNOによるp38 MAPキナーゼ活性化の制御因子であることが明らかとなった。2)最近になりわれわれは、細胞内カルシウムの増加に伴ってASK1が活性化されることを見いだした。細胞内カルシウムの増加によるNOの産生増加や、逆にNOによるカルシウムの恒常性の調節といった現象が報告されていることから、NOとカルシウムシグナル伝達系とは密接なつながりをもつと考えられている。そこでNOによるASK1-MAPキナーゼ系の活性化へのカルシウムシグナルの関与を検討するため、カルシウムによるASK1の活性化機構を検討した。線虫での嗅覚神経の非対称性の機能分化の過程で、ASK1の線虫ホモログであるNSY-1が、哺乳類のCaMKIIに相当するUNC-43の下流で機能することが報告されたことから、哺乳類細胞においてもCaMKIIがASK1を制御するものと考え、実験を行った。細胞内カルシウムの増加によるASK1の活性化はCaMKインヒビターKN-93によって抑制されること、ASK1はカルシウム刺激依存的にCaMKIIと結合すること、さらに、活性化したCaMKIIはin vitroにおいてASK1の活性化に必須の部位のリン酸化を引き起こすことが分かった。さらに、ASK1ノックアウトマウス由来の胎児由来線維芽細胞でのカルシウムによるp38の活性化は、NO発生剤を用いた際と同じように、刺激後、早期の相だけが減弱していることが明らかとなった。以上のことからASK1がCaMKIIを介したカルシウムシグナルによるp38の活性化に必須の機能をもつことが示唆された。

1)NO, MAP, NO, ASK, ASK 2)Recently, ASK1 has been activated in the intracellular system. The increase of NO production in the intracellular system and the reverse regulation of NO production in the intracellular system are reported in this paper. ASK1-MAP activation mechanism of NO system is discussed. The asymmetric functional differentiation of olfactory neurons in worms, ASK1 in worms, CaMKII in mammals, UNC-43 downstream function in mammals, and ASK1 in mammalian cells. ASK1 activation in vitro increases the activity of CaMKII in KN-93, and ASK1 activation in vitro increases the activity of CaMKII in vitro. ASK1 is activated by p38 and NO is produced during the same period of time. After stimulation, the early phase is weakened. The above mentioned ASK1 CaMKII can be used to activate p38.

项目成果

Matsuzawa, A. et al.: "Physiological roles of ASK1-mediated signal transduction in oxidative stress-and endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis : advanced findings from ASK1 knockout mice"Antioxidants and Redox Signal. (in press). (2002)

Matsuzawa, A. 等人：“ASK1 介导的信号转导在氧化应激和内质网应激诱导的细胞凋亡中的生理作用：ASK1 敲除小鼠的最新发现”抗氧化剂和氧化还原信号。

Sawada, Y. et al.: "Rap1 is involved in cell stretching modulation of p38 but not ERK or JNK MAP kinase"J. Cell Sci.. 114. 1221-1227 (2001)

Sawada, Y. 等人：“Rap1 参与 p38 的细胞拉伸调节，但不参与 ERK 或 JNK MAP 激酶”J.

Tobiume, K. et al.: "ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38 MAP kinases and apoptosis"EMBO reports. 2. 222-228 (2001)

Tobiume, K. 等人：“ASK1 是 JNK/p38 MAP 激酶持续激活和细胞凋亡所必需的”EMBO 报道。

Geleziunas, R. et al.: "HIV-1 nef inhibits ASK1-dependent death signalingproviding a potential mechanism for protecting the infected host cell"Nature. 410. 834-838 (2001)

Geleziunas, R. 等人：“HIV-1 nef 抑制 ASK1 依赖性死亡信号传导，提供保护受感染宿主细胞的潜在机制”。

Yanagisawa, M. et al.: "Inhibition of BMP2-induced, TAK1 kinase-mediated neurite outgrowth by Smad6 and Smad7"Genes Cells. 6. 1091-1099 (2001)

Yanagisawa, M. 等人：“Smad6 和 Smad7 抑制 BMP2 诱导、TAK1 激酶介导的神经突生长”基因细胞。