NOのシグナル伝達系としてのASK1-MAPキナーゼ系の癌化機構への関与

ASK1-MAP激酶系统作为NO信号转导系统参与致癌机制

基本信息

批准号：
13214032
负责人：
武田弘資
金额：
$ 2.43万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214032/
关键词：
一酸化窒素(NO)カルシウムシグナル伝達 MAPキナーゼ

项目摘要

1)NOによるMAPキナーゼ活性化へのASK1の関与を検討したところ、ASK1ノックアウトマウス由来の細胞においてNOによるp38 MAPキナーゼの早期の活性化が消失していることから、ASK1はNOによるp38 MAPキナーゼ活性化の制御因子であることが明らかとなった。2)最近になりわれわれは、細胞内カルシウムの増加に伴ってASK1が活性化されることを見いだした。細胞内カルシウムの増加によるNOの産生増加や、逆にNOによるカルシウムの恒常性の調節といった現象が報告されていることから、NOとカルシウムシグナル伝達系とは密接なつながりをもつと考えられている。そこでNOによるASK1-MAPキナーゼ系の活性化へのカルシウムシグナルの関与を検討するため、カルシウムによるASK1の活性化機構を検討した。線虫での嗅覚神経の非対称性の機能分化の過程で、ASK1の線虫ホモログであるNSY-1が、哺乳類のCaMKIIに相当するUNC-43の下流で機能することが報告されたことから、哺乳類細胞においてもCaMKIIがASK1を制御するものと考え、実験を行った。細胞内カルシウムの増加によるASK1の活性化はCaMKインヒビターKN-93によって抑制されること、ASK1はカルシウム刺激依存的にCaMKIIと結合すること、さらに、活性化したCaMKIIはin vitroにおいてASK1の活性化に必須の部位のリン酸化を引き起こすことが分かった。さらに、ASK1ノックアウトマウス由来の胎児由来線維芽細胞でのカルシウムによるp38の活性化は、NO発生剤を用いた際と同じように、刺激後、早期の相だけが減弱していることが明らかとなった。以上のことからASK1がCaMKIIを介したカルシウムシグナルによるp38の活性化に必須の機能をもつことが示唆された。

1）当我们研究了ASK1参与NO诱导的MAP激酶激活中时，我们发现Ask1是由于无诱导的p38 MAP激酶激活而导致的无诱导的p38 MAP激酶激活的调节剂。 2）最近，我们发现Ask1随着细胞内钙的增加而被激活。由于现象（例如增加细胞内钙的增加），相反，否可以调节钙稳态，因此认为NO和钙信号系统紧密相连。因此，为了研究钙信号的参与，NO通过NO进行了ASK1-MAP激酶系统的激活，我们研究了Calcium通过钙激活ASK1的机理。在线虫中嗅觉神经的不对称功能分化过程中，据报道，nsy-1是ask1的线虫同源物，unc-43的函数，unc-43的功能，与哺乳动物camkii相对应，并假设Camkii还调节了camkii在哺乳动物细胞中的camkii。已经发现，CAMK抑制剂KN-93抑制了通过增加细胞内钙来激活ASK1的激活，该抑制剂KN-93以钙刺激依赖性的方式结合了CAMKII，并且激活的CAMKII会导致CAMKII导致对体外Ask1激活所必需的位点的磷酸化。此外，据揭示了钙诱导的p38激活在刺激后的早期阶段，来自Ask1基因敲除小鼠的胎儿衍生成纤维细胞的激活，就像使用未产生剂时一样。以上表明Ask1通过CAMKII通过钙信号传导激活p38至关重要。