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基底膜コラーゲンの分解とがん浸潤、転移抑制作用の発現

基底膜胶原降解与癌症侵袭转移抑制作用的表达

基本信息

批准号：
13216035
负责人：
山口典子
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216035/
关键词：
血管新生エンドスタチン腫瘍がんコラーゲン

项目摘要

IV、VIII、XV、XVIII型コラーゲンのカルボキシル末端に由来するフラグメントに血管新生阻害活性が認められている。これらのコラ-ゲンは何れも基底膜を構築するコラーゲンであることから、基底膜の分解と血管新生阻害作用の発現は密接に関連していると考えられる。そこでXVIII型コラーゲンの分解産物であるエンドスタチンの生成過程を解析した。同時にエンドスタチンの作用機序が明らかにされていないことから、受容体の単離同定、活性中心部位の探索を行った。1.血管内皮細胞の培養上清よりエンドスタチン抗体に反応するフラグメントを調製し、N末端シークエンスによりフラグメントの同定を行った。その結果従来報告されている血清中のペプチドとは異なるフラグメントが含まれていることが明らかにされ、組換え体を作成して活性を検討している。また分解に関与する酵素に関してはエラスターゼ、MMP-9、カテプシンL, K, Bではないことが切断部位のアミノ酸配列から明らかにされた。2.ヒト大腸癌の肝転移モデルとしてT細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞が滅失しているg鎖/RAG2ダブルノックアウトマウスの有用性が確立されたので、エンドスタチンと抗癌剤の併用効果について検討を行っている。また脳腫瘍モデルマウスにプラスミドを用いた遺伝子治療を開始した。3.エンドスタチンの受容体に関しては、数種の結合蛋白を酵素消化してペプチド断片を調製し、アミノ末端シークエンスによりフラグメントの同定を行っている。活性中心部位の探索については種々のミュータントを用いた活性比較実験から分子表面の部位を特定出来たが、合成したペプチドは代替えとなり得る活性を示さなかった。コードするアミノ酸配列の範囲を変えて新たにペプチドを合成すると共に、立体構造の寄与に関しても検討している。

Type IV, VIII, XV, XVIII blood vessels are identified as having angiogenesis inhibiting activity. The relationship between basement membrane decomposition and angiogenesis inhibition is closely related. Analysis of the decomposition products of XVIII type crystals At the same time, the mechanism of action of the receptor was explored, the separation of the receptor and the active center were explored 1. The supernatant of vascular endothelial cells was cultured in vitro, and the antibody was used to modulate and stabilize the N-terminal region. The results are reported in the following sections: 1. The activity of the serum in different groups is discussed in the following sections: The enzyme is decomposed into two parts: MMP-9, L, K and B. 2. The liver metastasis of colorectal cancer is characterized by the loss of T cells, B cells, NK cells, and NKT cells. The usefulness of these cells in combination with anticancer agents is established. The treatment of the disease was initiated with the help of a doctor. 3. Several binding proteins are digested by enzymes in the receptor system, and the terminal proteins are modulated and synchronized. Active center site exploration, synthesis, substitution, activity comparison, molecular surface site specification, synthesis, substitution, activity comparison A new type of acid is used to synthesize the acid. A new type of acid is used to synthesize the acid