細胞接着による増殖抑制におけるVHL癌抑制遺伝子産物の機能

VHL抑癌基因产物通过细胞粘附抑制增殖的功能

• 批准号: 13216086
• 负责人: 平井 秀一
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216086/
• 关键词: VHL; 細胞増殖; がん抑制遺伝子; 腎がん; contact inhibition

がん細胞の特性の代表的なものとして細胞接着による増殖抑制(contact inhibition)の欠如が挙げられるが、その分子機構については不明な点が多く、癌の種類によって異なる分子機構が作動していることも考えられる。我々は癌抑制遺伝子産物VHLが細胞密度の上昇に伴い細胞内に蓄積してくることを見い出したことに基づき、VHLがcontact inhibitionに関与するものと考え、これを検証する実験を行った。その結果、VHLは低細胞密度で対数増殖期にある細胞に対しては増殖に影響を与えないが、高細胞密度に於いては細胞の増殖を阻害するといった極めて特徴のある性質を示すことを明らかにした。VHL病は、腎細胞癌を生じるが褐色細胞芽腫を生じないType1、褐色細胞芽腫を生じるが腎細胞癌を生じないType2A、及び双方を生じるType2Bに分類され、それぞれVHL遺伝子上の特異的な位置にmissense mutationやnonsense mutationが見られる。VHLの病態別変異のcontact inhibitonに及ぼす影響を明らかにする目的で、各タイプにおいて比較的高頻度に見られる代表的な変異を持つVHLの発現ベクターを作成し、これらをVHL欠損腎細胞癌由来の細胞株786-0のゲノムに導入した細胞株を樹立した。これにwtVHLの発現ベクターを導入した際にはconfluentになった以降の増殖速度が鈍るが、腎癌を作るようなType1、Type2Bの変異を持つVHLを導入した細胞株で親株の786-0と同様の増殖特性を示すものが多かった。また、腎癌を作らないType2Aの変異を持つVHLを導入した細胞株では、wtVHLを導入した細胞株と同様の増殖特性を示すものが多かった。これらの知見はVHLのcontact inhibition回復能と腎癌抑制能の間に明瞭な相関性のある事を示すもので、腎癌の発症はcontact inhibitionの欠如に依存しているとの可能性が考えられる。現在contact inhibitionに関与するVHLの標的となる候補遺伝子について同定を進めている。

The characteristics of the cell are represented by different molecular mechanisms, such as contact inhibition, molecular mechanism, and molecular mechanism. The increase in cell density is accompanied by intracellular accumulation of VHL, a cancer suppressor product. The results show that the cell density is low, the cell density is high, and the cell density is high. Type 1, Type 2, Type 3, Type 4, Type 5, Type 6, Type 7, Type 8, Type 8, Type 9, Type 10, Type 10, Type 11, Type 12, Type 13, Type 14, Type 15, Type 16, Type 17, Type 18, Type 19, Type 10, Type 19, Type 10, Type 11, Type 11, Type 12, Type 13, Type 14, Type 15, Type 16, Type 17, Type 18, Type 19, Type 10, Type 10, Type 19, Type 10, Type 11, Type 10, Type 10, Type 11, Type 12, Type 10, Type 11, Type 10, Type 10, Type 11, Type 12, Type 10, Type 10, Type 11, VHL's pathological variation in contact inhibitor and its influence on the development of renal cell carcinoma cell line 786-0 was identified by comparing the high frequency of VHL's pathological variation with that of VHL's pathological variation. The development of VHL in this cell line was introduced into the parent strain 786-0 and the proliferation characteristics of Type1 and Type2B were demonstrated by decreasing the rate of proliferation and increasing the number of confluent cells. Type2A cell lines were introduced into the cells, and their reproductive characteristics were demonstrated. The relationship between VHL's contact inhibition and renal cell carcinoma inhibition is discussed. Now the contact inhibition is related to the simultaneous determination of the target and candidate genes of VHL.

项目成果

Baba, M.: "Tumor suppressor protein VHL is induced at high cell density and mediates contact inhibition of cell growth"Oncogene. 20. 2727-2736 (2001)

Baba, M.：“肿瘤抑制蛋白 VHL 在高细胞密度下被诱导并介导细胞生长的接触抑制”癌基因。

Takaki Y: "Dynamic changes in protein components of the tight junction during liver regeneration"Cell Tissue Res.. 305. 399-409 (2001)

Takaki Y：“肝脏再生过程中紧密连接的蛋白质成分的动态变化”Cell Tissue Res.. 305. 399-409 (2001)

Okuda, H.: "The von Hippel-Lindau tumor suppressor proteoin mediates ubiquitination of activated atypical protein kinase C"J.Biol.Chem.. 276. 43611-43617 (2001)

Okuda, H.：“von Hippel-Lindau 肿瘤抑制蛋白介导激活的非典型蛋白激酶 C 的泛素化”J.Biol.Chem.. 276. 43611-43617 (2001)