新規抗アポトーシス遺伝子BSACの機能解析

新型抗凋亡基因BSAC的功能分析

• 批准号: 13216097
• 负责人: 中野 裕康
• 金额: $ 3.01万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216097/
• 关键词: TNF; アポトーシス; BSAC; カスパーゼ; トランスジェニックマウス; ノックアウトマウス; 転写因子; 白血病

BSAC(Basic,SAP,and coiled-coil domain)はTNF誘導性細胞死を抑制することを指標とした機能的なスクリーニングにより我々が同定した新規抗アポトーシス遺伝子である。BSACのアポトーシス抑制のメカニズムを検討したところ、TNFにより誘導されるカスパーゼ3およびカスパーゼ8の活性化を抑制していることが明らかとなった。一方、直接ミトコンドリアに作用しアポトーシスを誘導すると考えられるスタウロスポリンやUV照射によるアポトーシスに対しては抑制効果を認めなかった。またBSACの細胞内局在を検討したところ、主に核に存在していることから、BSACが直接TRADD,FADD、カスパーゼあるいはBcl-2ファミリーに会合することでカスパーゼの活性化を抑制している可能性は否定的であった。BSACが転写の活性化因子で、その結果なんらかの抗アポトーシス遺伝子の発現上昇を介して抗アポトーシス効果を発揮している可能性を考え、酵母の転写因子であるGAL4との融合タンパクを作製し、レポーターアッセイを行ったところ、BSACは著明な転写活性化能を有することが明らかとなった。現在種々のレポーター遺伝子を用い、BSACの標的配列を同定しようと検討中である。さらに生理的な機能を明らかにするためにBSACノックアウトマウスおよびトランスジェニックマウスを作製中であり、現在ターゲテイングベクターの構築は終了し、ES細胞の相同組み換え体のスクリーニング中である。一方トランスジェニックマウスはトランスジーン陽性のラインが4系統得られており、今後mRNAレベルおよびタンパクレベルでのBSACの発現を検討する予定である。さらに最近BSACが、ある種の白血病で見られる染色体転座により生じる融合タンパクの片割れであることが明らかにされ、このことは、我々の初めて明らかにしたBSACの抗アポトーシス機能が白血病発症に関与している可能性を示唆するものである。

BSAC(Basic,SAP,and coiled-coil domain) inhibits TNF-induced cell death, and determines whether or not it is an indicator of TNF-induced cell death. BSAC's activity is controlled by TNF. A direct response to UV radiation is a positive response. BSAC's intracellular structure is discussed in detail, and the main nucleus exists. BSAC's direct TRADD,FADD, Bcl-2 and Bcl-2 fusion are discussed in detail. BSAC is the activity factor of the enzyme, the result of the enzyme, the possibility of the expression of the anti-virus gene, the possibility of the expression of the anti-virus gene, the activity factor of the yeast, the fusion factor of the GAL4, the activity factor of the enzyme, the activity factor of the enzyme, the activity factor of the enzyme. Now, the BSAC's target allocation is determined in the middle of the discussion The physiological function of BSAC is clearly defined, and the construction of ES cells is completed. The same components of ES cells are transformed. The occurrence of BSAC in the future is expected to be discussed in the future. Recently, BSAC has been found to be involved in the development and possibility of leukemia due to the fusion of chromosome loci.

项目成果

Nakayama, M.: "Multiple pathways of TWEAK-induced cell death"J.Immunol.. 168. 734-743 (2002)

Nakayama, M.：“TWEAK 诱导的细胞死亡的多种途径”J.Immunol.. 168. 734-743 (2002)

Tada, K.: "Critical Roles of TRAF2 and TRAF5 in Tumor Necrosis Factor-induced NF-κB Activation and Protection from Cell Death"J Biol Chem. 276. 36530-36534 (2001)

Tada, K.：“TRAF2 和 TRAF5 在肿瘤坏死因子诱导的 NF-κB 激活和防止细胞死亡中的关键作用”J Biol Chem. 276. 36530-36534 (2001)

Matsushima, A.: "Essential role of nuclear factor (NF)-κB-inducing kinase and inhibitor of κB (IκB) kinase α in NF-κB activation through lymphotoxin β receptor, but not through tumor necrosis factor receptor I"J Exp Med. 193. 631-636 (2001)

Matsushima, A.：“核因子 (NF)-κB 诱导激酶和 κB (IκB) 激酶 α 抑制剂在通过淋巴毒素 β 受体激活 NF-κB 中的重要作用，但不通过肿瘤坏死因子受体 I”J Exp Med . 193. 631-636 (2001)

Okazaki, T.: "Impairment of bleomycin-induced lung fibrosis in CD28-deficient mice"J Immunol. 167. 1977-1981 (2001)

Okazaki, T.：“CD28 缺陷小鼠中博莱霉素诱导的肺纤维化受损”J 免疫学杂志。

Seino, K.: "Protection against Fas-mediated and tumor necrosis factor receptor 1-mediated liver injury by blockade of FADD without loss of nuclear factor-κB activation"Ann Surg. 234. 681-688 (2001)

Seino, K.：“通过阻断 FADD 来防止 Fas 介导和肿瘤坏死因子受体 1 介导的肝损伤，而不丧失核因子-κB 激活”Ann Surg。