TNFにより誘導される遺伝子群の同定とその治療への応用

TNF诱导基因组的鉴定及其治疗应用

• 批准号: 12204099
• 负责人: 中野 裕康
• 金额: --
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12204099/
• 关键词: TNF; アポトーシス; NF-κB; マイクロアレイ; ノックアウトマウス; 抗アポトーシス遺伝子

<背景と目的>TNFは慢性関節リウマチや、グラム陰性悍菌感染時にみられるエンドトキシンショックなどにおいて中心的な役割を果たすことが知られており、またある種の腫瘍細胞にはアポトーシスを誘導することが知られている。しかしながら、大多数の他の細胞にはアポトーシスを誘導せず、むしろ炎症性サイトカインの産生や接着因子などの発現上昇を誘導することから、TNF刺激時にはアポトーシスを誘導するシグナル伝達経路と同時に抗アポトーシス遺伝子の誘導がもたらされると考えられている。しかしながら、このような多彩な機能を有するTNFにより誘導される遺伝子群については完全には明かにされていない。我々の作製したTNF receptor-associated factor(TRAF)5/TRAF2のダブルノックアウトマウス(DKO)由来の胎児線維芽細胞(MEF)はTNF刺激によるNF-κBの活性化の障害とTNF誘導性細胞死に対する感受性の亢進が認められる。そこでcDNAマイクロアレイを用い、野性型およびDKO由来のMEF細胞をTNF刺激することにより誘導される遺伝子群の発現パターンを検討し、DKO MEFで特異的に発現の低下した遺伝子群をcDNAマイクロアレイを用いて同定することを目的とする。<検討結果><考察>今後の方針として発現誘導に差の確認された未知の遺伝子については、全長のシークエンスを行うこと、およびそのcDNAをレトロウイルスベクターに組み込み、DKO MEFに遺伝子導入し、TNF誘導性細胞死に対して抵抗性となるかを検討する予定である。これらの解析を通じて多彩な機能を有するTNFにより誘導される遺伝子群の全貌が明らかとなることが期待される。

Background Objective: TNF can induce chronic joint infection by negative bacteria, but it can also induce chronic joint infection by negative bacteria. Most other cells are induced to produce inflammatory cytokines and increase the expression of adhesion factors. TNF stimulates the induction of inflammatory cytokines and anti-inflammatory cytokines. The function of TNF is to induce the gene subgroup to be completely transparent. The activation of NF-κB in response to TNF stimulation and the inhibition of TNF-induced cell death are recognized by the activation of TNF receptor-associated factor(TRAF)5/TRAF2. The expression of mRNA in MEF cells derived from DKO, wild type and cDNA, and the expression of mRNA in MEF cells derived from DKO, and the expression of mRNA in MEF cells derived from DKO, were investigated. <Results><Review> Future policies and identification of induction differences, identification of unknown genes, identification of full-length cDNA, identification of DKO MEF genes, identification of TNF-induced cell death, and identification of resistance. The analysis of the multi-color function of TNF induced by the gene group is expected to be complete

项目成果

Matsushima,A.: "Essential role of nuclear factor NF-κB-inducing kinase and inhibitor of κB (IκB) kinase α in NF-κB activation through lymphotoxin β receptor, but not through tumor necrosis factor receptor I."J.Exp.Med.. (in press). (2001)

Matsushima, A.：“核因子 NF-κB 诱导激酶和 κB (IκB) 激酶 α 抑制剂在通过淋巴毒素 β 受体激活 NF-κB 中的重要作用，但不通过肿瘤坏死因子受体 I。”J​​.Exp。医学..（印刷中）（2001）。

Nohara,C.: "Amelioration of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis with Anti-OX40 Ligand Monoclonal Antibody : A Critical Role for OX40 Ligand in Migration, But Not Development, of Pathogenic T Cells."J Immunol. 166. 2108-2115 (2001)

Nohara,C.：“用抗 OX40 配体单克隆抗体改善实验性自身免疫性脑脊髓炎：OX40 配体在病原性 T 细胞迁移而非发育中的关键作用。”J 免疫学杂志。

Akiba,H.: "Critical contribution of OX40 ligand to T helper cell type 2 differentiation in experimental leishmaniasis."J Exp Med. 191. 375-380 (2000)

Akiba, H.：“OX40 配体对实验性利什曼病中 2 型 T 辅助细胞分化的关键贡献。”J Exp Med。

Sanz,L.: "Moscat.The atypical PKC-interacting protein p62 channels NF-κB activation by the IL-1-TRAF6 pathway."EMBO J. 19. 1576-1586 (2000)

Sanz, L.：“Moscat。非典型 PKC 相互作用蛋白 p62 通过 IL-1-TRAF6 途径引导 NF-κB 激活。”EMBO J. 19. 1576-1586 (2000)

Honda,K.: "Molecular basis for hematopoietic/mesenchymal interaction during initiation of Peyer's patch organogenesis."J.Exp.Med.. (in press). (2001)

Honda,K.：“派尔氏集结器官发生过程中造血/间质相互作用的分子基础。”J.Exp.Med..（出版中）。