宿主B細胞を利用したHIV-1遺伝子高頻度突然変異誘導機構

利用宿主B细胞的HIV-1基因超突变诱导机制

基本信息

  • 批准号:
    13226118
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2001 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

AIDSの原因ウィルスであるHIV-1は高率に変異を起こし、これが薬剤耐性、宿主獲得免疫応答回避の原因となっている。HIV-1ゲノムの高変異性はreverse transcriptase(RT)に起因するとされているが、宿主側機構の関与も示唆されている。HIV-1が活性化B細胞に感染し得ること、HIV患者のBリンフォーマがプロウィルスを有することなどから、感染リンパ節の胚中心B細胞にはHIV-1が感染すると思われる。胚中心B細胞では、Ig遺伝子V領域およびbcl-6遺伝子に高率に突然変異が起こるが、HIV-1-LTRのエンハンサー特性から考えて、HIV-1プロウィルス遺伝子にも突然変異が誘導される可能性がある。この可能性を検証することが本研究の目的である。ヒトにおいてHIVゲノム変異がどこで起こったのかを解明することは困難である。従って、本研究ではトランスジェニックマウスおよびB細胞株をモデルとして、HIV-1プロウィルスが胚中心B細胞における突然変異誘導活性の標的となり得るかについて明らかにしたい。Ig遺伝子の突然変異は転写および特異的エンハンサーに依存しているので、HIV-1プロウィルスの突然変異に必要なシス配列はLTR領域であると考えられる。そこで、HIV-1-LTRとレポーター遺伝子とを連結したベクターを作製し、これをマウスや突然変異活性を有するB細胞株に導入し、レポーター遺伝子の変異を検出する。今年度はまずこのベクターを構築し、その発現を検証した。レポーターとして当初予定したGFPは蛍光強度が均一でないため、突然変異による発現低下のFACS解析が困難であった。そこで、細胞表面に均一に発現するヒトIL-4受容体α鎖遺伝子(IL-4Ra)をレポーター遺伝子とすることにした。HIV-LTRの下流にIL-4Raを連結したトランスジーンを作成した。陰性対照としてHIV-LTRの代わりにCMVのエンハンサー/プロモーターを用いたもの(CMV-IL-4Ra)、陽性対照として、CMV-IL-4Raの下流にIgL鎖遺伝子エンハンサーを連結したものを作成した。そして、これらがB細胞株で発現することを確認した。
The reasons for AIDS are that HIV-1 is changing at high rates, and there are reasons for drug resistance and host immune response avoidance. HIV-1 gene expression is highly variable due to reverse transcriptase(RT), host-side mechanisms and signaling. HIV-1 infection of activated B cells, HIV infection of B cells in the embryo center of the node, and HIV infection of B cells in the embryo center. The high rate of B cell mutation in embryo center, V domain of Ig gene and bcl-6 gene mutation, the possibility of induction of HIV-1 gene mutation, HIV-1 gene mutation and its characteristics. This possibility is the purpose of this study. The HIV virus has been identified as a virus. In this study, HIV-1 was identified as a target for the sudden induction of activity in embryonic-centric B cells. The sudden changes in Ig genes and the unique nature of the Internet are closely related to each other, and the sudden changes in HIV-1 proteins and the necessary arrangements are widely discussed in the field of LTR. HIV-1-LTR gene expression is linked to control and mutation of B cell lines. This year, the construction and development of the project were verified. GFP is difficult to analyze when light intensity is uniform and suddenly different. IL-4 receptor alpha subunit (IL-4Ra) is expressed uniformly on the cell surface. HIV-LTR downstream IL-4Ra link The negative response to HIV-LTR is to use CMV (CMV-IL-4Ra), the positive response to HIV-LTR is to use CMV (CMV-IL-4Ra), and the downstream IgL (CMV-IL-4Ra) is to use CMV (CMV-IL-4Ra). The B cell line was identified.

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Goitsuka, R., et al.: "MIST functions through distinct domains in immunoreceptor signaling in the presence and absence of LAT"Journal of Biological Chemistry. 276. 36043-36050 (2001)
Goitsuka, R. 等人:“在存在和不存在 LAT 的情况下,MIST 通过免疫受体信号传导中的不同结构域发挥作用”《生物化学杂志》。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Tsuji, S., et al.: "B cell adaptor containing Src homology 2 domain(BASH)links B cell receptor signaling to the activation of hematopoietic progenitor kinase 1"Journal of Experimental Medicine. 194. 529-539 (2001)
Tsuji, S. 等人:“含有 Src 同源 2 结构域 (BASH) 的 B 细胞接头将 B 细胞受体信号转导与造血祖激酶 1 的激活联系起来”《实验医学杂志》。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Terauchi, A., et al.: "A pivotal role for DNaseI sensitive region 3b and/or 4 in the induction of somatic hypermutation of IgH genes"Journal of Immunology. 167. 811-820 (2001)
Terauchi, A. 等人:“DNaseI 敏感区 3b 和/或 4 在诱导 IgH 基因体细胞超突变中的关键作用”免疫学杂志。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Morimura, T., et al.: "Notch signaling suppresses IgH gene expression in chicken B cells:implication in spatially restricted expression of Serrate2/Notch1 in the bursa of Fabricius"Journal of Immunology. 166. 3277-3283 (2001)
Morimura, T., et al.:“Notch 信号传导抑制鸡 B 细胞中的 IgH 基因表达:法氏囊中 Serrate2/Notch1 空间受限表达的影响”《免疫学杂志》。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Goitsuka, R., et al.: "Genomic structure and transcriptional regulation of the early B cell gene chB1"Journal of Immunology. 167. 1454-1460 (2001)
Goitsuka, R. 等人:“早期 B 细胞基因 chB1 的基因组结构和转录调控”免疫学杂志。
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  • 发表时间:
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北村 大介其他文献

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  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    上水 明治;北村 大介;青木 淳賢
  • 通讯作者:
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
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    0
  • 作者:
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  • 通讯作者:
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    倉田 盛人;菅野 陽平;高原 智子;後飯塚 僚;北村 大介;滝田 順子;林 泰秀;北川 昌伸;中村 卓郎
  • 通讯作者:
    中村 卓郎
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2020
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    0
  • 作者:
    上水 明治;新上 雄司;井上 飛鳥;北村 大介;青木 淳賢
  • 通讯作者:
    青木 淳賢

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知道了