胚中心におけるB細胞の自己識別および寛容誘導の分子機構

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自己反応性B細胞は中枢性自己寛容により除かれるが、T細胞依存性(TD)免疫応答の際に胚中心において免疫グロブリン遺伝子の突然変異により出現し得る。しかし、それに対する自己寛容誘導機構についてはほとんど分かっていない。免疫応答を誘導すべき外来抗原と寛容を誘導すべき自己抗原を胚中心B細胞がいかに識別するするのか、その実態は不明である。そこで胚中心反応を再現するin vitro実験系、すなわち、CD40LおよびBAFFを発現するフィーダー細胞(40LB)の上でIL-4およびIL-21を順次用いて、IgG1あるいはIgEにスイッチした胚中心様B細胞を10^5倍にまで増殖させる培養系を確立した。IL-4培養後の細胞はマウスに移入すると記憶B細胞様となり、IL-21培養後の細胞は長期生存形質細胞となった。この培養系を用いてハプテンNP特異的な抗原受容体の遺伝子導入マウスのB細胞を、NP-CGGを表面に提示させた40LB細胞上で培養することで、抗原刺激がB細胞の増殖に与える影響を調べた。その結果、NPの価数に依存してB細胞の増殖抑制が起こることが分かった。一方、胚中心様B細胞はFas感受性であるが、抗Fas抗体によるアポトーシスはNPの価数依存的に抑制された。以上より、抗原に強く結合するもの以外のB細胞は基本的にTfh細胞に発現するFasLによりアポトーシスに陥ると思われ、これは親和性成熟の分子基盤と考えられる。一方、自己抗原に結合する胚中心B細胞は抗原受容体シグナルによる増殖抑制に加え、T細胞に認識されずヘルプを受けられないことから死に至ると思われる。