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プレB細胞受容体シグナル伝達異常による白血病の多段階発がん機構

前B细胞受体信号异常导致白血病的多步致癌机制

基本信息

批准号：
18012043
负责人：
北村大介
金额：
$ 6.98万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

B前駆細胞性急性リンパ性白血病(pre-B ALL)は小児の悪性新生物の中で発症率が最も高く、その成因の解明が急務である。BASHはB細胞初期分化に必要なpreBCRシグナル伝達因子であるが、BASH欠損マウスの約5%にpreBCR陽性のpre-B ALLが発症する。小児pre-B ALLの白血病細胞のBASH発現消失例も報告されている。本研究の目的は、BASHのプレB細胞の癌抑制因子としての作用機序、および癌化に必要なBASH欠損と共役する遺伝子異常を解明することにある。BASH欠損マウスおよびこのマウス由来のプレB白血病細胞(BKO細胞)を用いて以下のことがわかった。1)昨年度の研究から、BASHがSTAT5の上流のJak3の活性化を抑制することが明らかになった。他の受容体シグナル系でJakキナーゼの脱リン酸化を起こすチロシンフォスファターゼとしてCD45およびSHP1が報告されているので、これらがBASHにリクルートされてJak3を不活性化している可能性を考えた。しかし、siRNAによりこれらの発現を低下させたBKO細胞においてもBASHによるJakの不活性化および細胞増殖抑制は変わらなかった。免疫沈降実験よりBASHがJak3と結合することから、BASHによる直接的なJak3の活性化阻害が考えられた。2)BASH-/-マウスに活性型STAT5トランスジーンを導入すると高頻度でpre-B ALLを発症する。この白血病細胞にBASHを導入すると、細胞周期のG1停止は起こらずアポトーシスが起こった。よって、BASHが抑制するJak3の機能にはSTAT5を介した細胞周期の推進に加えて、抗アポトーシス作用があることが明らかになった。

Pre-B acute leukemia (pre-B ALL) has the highest incidence of childhood leukemia, and its causes are urgent. BASH is essential for early B cell differentiation and pre-BCR positive pre-B ALL develops in approximately 5% of BASH deficient cells. A case report of disappearance of BASH in leukemic cells of small pre-B ALL The aim of this study was to elucidate the mechanism of action of BASH and B-cell tumor suppressor genes, and to elucidate the mechanism of BASH deficiency and co-activation. BASH leukemic cells (BKO cells) are used in the following ways: 1)In the study conducted last year, BASH was found to inhibit the activation of Jak3 in STAT5. The possibility of inactivation of Jak3 was examined in the case of BASH, which was reported in the case of CD45 and SHP1. The expression of siRNA was reduced in BKO cells and the inactivation of Jak was inhibited. Immunoprecipitation is the direct inhibition of the activation of Jak3 by BASH binding. 2)BASH-/- BASH is introduced into leukemia cells, and cell cycle G1 stops. The function of BASH inhibitor Jak3 is to increase the activity of STAT5 in cell cycle progression and to inhibit cell cycle progression.