気管支喘息における気道組織修復機構およびリモデリング病態の解析―マウスモデルを用いた免疫薬理学的検討―

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本年度は、昨年度確立したマウス長期抗原暴露による気道リモデリングモデルにおける肥満細胞およびヘルパー2型T細胞(Th2)の役割を検討した。まず、肥満細胞の分化増殖に必須のc-Kit mutantマウスであるW/W^vマウスおよびc-Kit ligand mutantマウスであるSl/Sl^dマウスを用いて対照の+/+マウスと比較検討した。その結果、両マウスともに抗原長期反復暴露により、気道過敏性、気道内好酸球増多、気道上皮における杯細胞の過増生ならびに基底膜下の線維化が観察された。しかし、線維化に関しては、対照マウスに比し肥満細胞欠損マウスにおいて反応の減弱が認められた。そこで、対照マウスの骨髄由来肥満細胞をW/W^vマウスに静脈内投与し、再構築後の反応を検討した。その結果、肥満細胞の移入によりW/W^vマウスで観察された基底膜下の線維化の減弱はほぼ完全に回復した。従って、肥満細胞はアレルギー反応によって生じる基底膜下の線維化に一部関与することが明らかとなった(Clin Exp Allergy, in press)。次いで、抗CD4抗体、抗CD8抗体ならびにIL-4遺伝子欠損マウスを用いて検討した。その結果、抗CD4抗体投与により、上述の喘息様病態形成および気道リモデリングともに、その用量に依存した有意な抑制が認められた。一方、抗CD8抗体投与は、いずれの反応に対しても影響を及ぼさなかった。また、IL-4遺伝子欠損マウスでは、いずれの反応も野生型マウスに比し減弱が認められた。従って、気道リモデリング形成はTh2依存的な反応により生ずることが示唆された(Br J Pharmacol, in press)。以上の成績は、気道リモデリングの病態形成機序の解明に寄与することはもとより、アトピー型気管支端息の治療方針ならびに新規治療薬の開発にも重要な知見であると思われる。