甲状腺疾患時における薬物トランスポータの発現変化と薬物体内動態変動

甲状腺疾病期间药物转运蛋白表达和药物药代动力学的变化

• 批准号: 13771441
• 负责人: 桂 敏也
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13771441/
• 关键词: 甲状腺ホルモン; トランスポータ; PEPT1; P-糖蛋白質; 甲状腺機能亢進症; 薬物体内動態; Caco-2

甲状腺疾患時に薬物体内動態の変動する例が報告されているが、その機構に関しては不明な点が多い。甲状腺ホルモンの血中濃度変化に伴って薬物トランスポータの発現量が変化した結果、薬物体内動態が変動する可能性に着目し、昨年度は甲状腺ホルモンがペプチドトランスポータPEPT1の発現量を抑制的に調節することを、細胞レベル・個体レベルで明らかにした。また、予備的な検討から、甲状腺機能亢進モデルラットにおいてP-糖蛋白質の発現がタンパク質レベルで亢進していることを示した。引き続き本年度はPEPT1ならびにP-糖蛋白質に関する解析を個体レベルで進めた。甲状腺機能亢進モデルラットにおけるPEPT1の発現が低下していたことから、PEPT1のモデル基質であるグリシルザルコシン小腸内投与後の門脈血中濃度推移について検討したところ、甲状腺機能亢進群において有意な低下が認められ、PEPT1の発現低下に伴う吸収能の低下が示された。一方、甲状腺機能亢進ラットにおけるP-糖蛋白質の発現について詳細に検討したところ、腎臓、肝臓においてP-糖蛋白質の発現が亢進していることが判明した。さらに、ラットにおいてP-糖蛋白質をコードする2種類の遺伝子mdr1a, mdr1bについてそのmRNAの発現量を定量的に解析した結果、腎臓においてmdr1a, mdr1b mRNAの発現がともに上昇しており、肝臓ではむしろ発現が低下していることが明らかになった。従って、甲状腺ホルモンによるP-糖蛋白質の発現調節機構が臓器によって異なることが示唆された。また、甲状腺機能亢進時に強心配糖体ジゴキシンの血中濃度が低下することが知られているが、ジゴキシンがP-糖蛋白質の基質となることからP-糖蛋白質の発現亢進によりジゴキシンの排泄が促進され、その結果血中濃度が低下する可能性が考えられた。本研究で得られた知見は、甲状腺機能亢進時における薬物体内動態変動を理解する上で有用な情報を与えるものと考える。

There are many reports of changes in the dynamics of thyroid disease, and there are many unknown factors. Thyroid blood concentration changes associated with changes in the amount of production of the compound, the possibility of changes in the dynamics of the organism, the regulation of the amount of production of PEPT1 in the thyroid in the past year, and the regulation of cellular and individual levels. The expression of P-glycoprotein in the thyroid gland was detected in the thyroid gland. This year's PEPT1 and P-Glycoprotein analysis was conducted in individuals. The expression of PEPT1 in hyperthyroidism group was lower than that in control group. The expression of PEPT1 in hyperthyroidism group was lower than that in control group. The development of P-glycoprotein in hyperthyroidism, kidney and liver was investigated in detail. The quantitative analysis of mRNA expression of two kinds of P-glycoprotein genes mdr1a, mdr1b in kidney and liver showed that mRNA expression of mdr1a, mdr1b increased and mRNA expression of liver decreased. The regulatory mechanism for the production of P-glycoproteins in thyroid gland and thyroid gland In hyperthyroidism, the plasma concentration of cardiac glycosides is decreased, and the matrix of P-glycoprotein is increased. The excretion of P-glycoprotein is promoted, and the resulting plasma concentration is decreased. This study provides useful information for understanding the dynamics of the body during hyperthyroidism.

项目成果

Yumiko Matsuo et al.: "Transport of levofloxacin in the OK kidney epithelial cell line : Interaction with p-aminohippurate transport"Pharmaceutical Research. 18巻・5号. 573-578 (2001)

Yumiko Matsuo 等人：“左氧氟沙星在 OK 肾上皮细胞系中的转运：与 p-氨基马尿酸转运的相互作用”药物研究第 18 卷，第 5 期。573-578 (2001)

Hideyuki Motohashi et al.: "Effects of tacrolimus and cyclosporin A on peptide transporter PEPT1 in Caco-2 cells"Pharmaceutical Research. 18巻・5号. 713-717 (2001)

Hideyuki Motohashi 等：“他克莫司和环孢菌素 A 对 Caco-2 细胞中肽转运蛋白 PEPT1 的影响”，Pharmaceutical Research，第 18 卷，第 5 期。713-717 (2001)

桂 敏也他: "薬物の体内動態とトランスポータ"化学工業. 53巻・4号. 347-352 (2002)

Toshiya Katsura 等：“药物药代动力学和转运蛋白” Kagaku Kogyo，第 53 卷，第 4. 347-352 期（2002 年）

Kayoko Ashida et al.: "Thyroid hormone regulates the activity and expression of the peptide transporter PEPT1 in Caco-2 cells"American Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology. 282巻・4号. G617-G623 (2002)

Kayoko Ashida 等人：“甲状腺激素调节 Caco-2 细胞中肽转运蛋白 PEPT1 的活性和表达”《美国生理学胃肠道和肝脏生理学杂志》第 282 卷，第 4 期。G617-G623 (2002)

Kayoko Ashida et al.: "Thyroid hormone regulates the activity and expression of the peptide transporter PEPT1 in Caco-2 cells"American Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology. 282巻(掲載予定). (2002)

Kayoko Ashida 等人：“甲状腺激素调节 Caco-2 细胞中肽转运蛋白 PEPT1 的活性和表达”《美国生理学胃肠道和肝脏生理学杂志》第 282 卷（即将出版）。