配座制御に基づく分子設計:ユビキチン/プロテアソーム系を標的とする制がん剤の創製

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がん細胞の分裂あるいは転移には、ユビキチン/プロテアソーム系によりp53等様々なタンパク質が細胞周期に依存的して効果的に分解されることが必須であることから、同系は新しい制がん剤分子標的と考えることができる。本研究は、最近日本で見い出されたプロテアソーム阻害剤ベラクトシンAの構造をもとに、三次元構造を重視した構造-活性相関の検討を通して高活性なプロテアソーム阻害剤を創製し、最終的には臨床利用念頭に、制がん剤としての基礎的な性質を明らかにすることを目的とする。ベラクトシンAの構造上の中央に位置して根幹を成し、分子全体の三次元構造を規定しているシクロプロパンアミノ酸部が活性に重要と考え、この部分を変換した誘導体を種々設計した。本年度研究において、目的物合成の鍵となる、光学活性なシクロプロパンアミノ酸類の合成法の確立に成功した。先ず、入手用意な光学活性エピクロロヒドリンより、シクロプロパン骨格を構築した。シクロプロパン側鎖上のD-及びL-型アミノ酸構造の構築が課題であったが、スルフィニルイミン型基質に対するCH_2=CHMgBrの立体選択的付加反応を見出し解決した。本法により、スルフィニル部が(R)-及び(S)-型の基質を使い分けることで、D-及びL-型アミノ酸構造の立体選択的構築が可能となり、目的のシクロプロパンアミノ酸の合成法が確立した。