カスパーゼ活性阻害によるシェーグレン症候群制御法の開発

开发通过抑制半胱天冬酶活性来控制干燥综合征的方法

• 批准号: 13877305
• 负责人: 林 良夫
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13877305/
• 关键词: シェーグレン症候群; 自己免疫疾患; 自己抗原; α-フオドリン; アポトーシス; カスパーゼ; モデル動物; 実験的治療法

カスパーゼ気質蛋白断片が自己免疫疾患の責任抗原となりうる可能性が強く示唆されてきた。研究代表者は難治性自己免疫疾患シェーグレン症候群の疾患モデルNFS/sldミュータントマウス唾液腺から病因と密接に関連する分子量120KDの自己抗原を分離し、得られたN末端20残基のアミノ酸解析により分断化された膜骨格蛋白α-フォドリンであることを明らかにした(SCIENCE 276:604,1997)。この自己抗原は患者血清、及び末梢血単核細胞とも高率に特異的反応性を示し、ヒト患者と共通した原因抗原であることから、疾患特異性の高い治療法の開発が必要とされている。本研究によって、ヒ卜唾液腺上皮細胞株にアポトーシスを誘導すると120KD断片が産生され、カスパーゼに対する特異的阻害剤によってその断片化がブロックされることが確認された。さらに、モデル動物にカスパーゼ活性阻害剤Z-VADを投与することにより著明な病態抑制効果のあることが確認され、プロテアーゼインヒビターによる自己免疫疾患の新たな治療法の開発が期待される。(α-フオドリンはシステインプロテアーゼに属するカスパーゼによってアポトーシスに伴い臓器特異的に分解処理され分子多型をもたらすことが明らかにされている。シェーグレン症候群患者はしばしば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの膠原病へ移行することが知られている。従って、本研究結果からアポトーシスの関与する多種類の自己免疫疾患に対する治療法開発への可能性が示唆される。以上の実験的成績から、カスパーゼ基質蛋白の分断化がシェーグレン症候群などある種の自己免疫疾患の病因ないしは促進因子と密接に関連している可能性が明らかとなり、カスパーゼ活性阻害によるシェーグレン症候群免疫制御の実験的治療法が開発された。

The possibility that a protein fragment of the protein is responsible for an immune disorder is strongly demonstrated. Study representatives isolated a 120KD self-antigen from the salivary gland associated with the etiology and close association of refractory autoimmune disorders and identified the N-terminal 20 residues by acid fractionation of the membrane ostein α-protein (SCIENCE 276:604, 1997). The development of antigen-specific and disease-specific therapies is necessary for patients with common antigens in serum and peripheral blood mononuclear cells. In this study, we confirmed that 120KD fragments were induced in salivary gland epithelial cell lines, and specific inhibitors were induced in salivary gland epithelial cells. The development of new treatments for autoimmune diseases is expected to be confirmed by the administration of Z-VAD, an active inhibitor for autoimmune diseases in animals. (a) the number of species belonging to the species; and Patients with chronic joint disease, systemic disease, and collagen disease are known to migrate. Therefore, the results of this study suggest the possibility of developing treatments for multiple immune disorders. The above results show that the differentiation of matrix proteins and the close association between the etiological factors and promoting factors of immune disorders in patients with chronic hepatitis B syndrome may lead to the development of a treatment for chronic hepatitis B syndrome.