CD40を介した免疫調節機構の解析

CD40介导的免疫调节机制分析

• 批准号: 02J04392
• 负责人: 渡辺 知恵
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J04392/
• 关键词: CD40; CD100; B cell receptor; CD72; SHP-1; FcgammaRIIB; B細胞受容体; 樹状細胞; 自己免疫

CD100はセマフォリンファミリーに属する分子で、神経系ではPlexin B-1を、免疫系ではCD72をその受容体として細胞内にシグナルを伝達している。CD72は細胞内領域にITIM motifsを持ち、リン酸化を受けるとチロシンホスファターゼSHP-1を会合して、BCRを介したシグナル伝達の抑制性調節因子として働いていると考えられている。我々はこれまでに、CD100はCD72を介してB細胞を活性化する事、またその作用機序としてCD100がCD72の脱リン酸化およびCD72からのSHP-1の解離を誘導し、CD72の抑制性シグナルを解除することによりBCRやCD40のシグナルを調節している事を示してきた(A.Kumanogoh et al.,Immunity 2000.13.621)。実際、CD100欠損B細胞ではSHP-1がCD72に恒常的に会合しており、その結果としてB細胞のCD40、BCRおよびLPSに対する反応性、さらには抑制性受容体であるFcgammaRIIBによるNegative feed back機構も阻害されていると考えられる。そこで、本研究ではCD100がどのような機構でCD72の脱リン酸化を誘導してBCR、CD40およびFcgammaRIIBシグナルを制御するのかを明らかにするため、CD72と各受容体(BcR、CD40及びFcgammaRIIB)との会合状況、及びそれらの会合へのCD100の影響を検討した。WEHI231細胞及びマウス脾臓B細胞において、抗IgMによる刺激後FcgammaRIIB及びBCR構成分子であるImunoglobulin (Ig) AlphaはそれぞれCD72と会合したが、CD100の添加によりこれらの会合は阻害された。これに対して、CD100欠損B細胞では抗IgM刺激後のCD72とFcgammaRIIB及びIgAlphaとの会合はともに野生型B細胞に比べて著しく増強していた。また、CD40を強発現させたWEHI231細胞株ではCD72とCD40の会合が認められたが、CD100添加によりCD72とCD40の会合は阻害された。以上の結果より、CD72はBCR、CD40およびFcgammaRIIBに直接会合することにより、SHP-1を介して各シグナル経路を抑制しており、CD100はCD72のこれらの分子からの解離を誘導して各シグナルを増強することが明らかとなった。

CD100 is a receptor for CD72 in the molecular, neurological and immune systems. CD72 is the intracellular domain of ITIM motifs, and the intracellular domain of SHP-1, BCR, and ITIM motifs is the intracellular domain of SHP-1. In response to this, we have shown the mechanism of CD100 activation of B cells mediated by CD72, the induction of CD100 deactivation of CD72, and the dissociation of SHP-1 mediated by CD72 inhibition, and the regulation of CD40 activation (A.Kumanogoh et al., Immunity 2000.13.621)。In fact, CD100 deficiency in B cells results in a constant confluence of SHP-1 and CD72, and a Negative feed back mechanism that inhibits the inhibition of FcgammaRIIB by CD40, BCR and LPS. In this study, we investigate the effects of CD100 on the aggregation of CD72 receptors (BCR, CD40 and FcgammaRIIB) and the effects of CD72 aggregation on the induction of CD72 acidification by CD100 and CD40 receptors. WEHI231 cells and CD100 B cells were stimulated with FcgammaRIIB and BCR components, and the expression of Imunoglobulin (Ig) Alpha was inhibited by the addition of CD72 and CD100. CD100-deficient B cells are more resistant to IgM stimulation than wild-type B cells. CD72 and CD40 are strongly expressed in WEHI231 cell line, and CD100 is strongly expressed in WEHI 231 cell line. As a result, CD72 directly converges with BCR, CD40 and FcgammaRIIB, SHP-1 inhibits the molecular dissociation of CD72, and CD100 increases the molecular dissociation of CD72.

项目成果

Kumanogoh, A., C.Watanabe, H.Kikutani, et al.: "Sema4A, a class IV semaphoring that enhances T cell activation, interacts with Tim-2"Nature. 419. 629-633 (2002)

Kumanogoh, A.、C.Watanabe、H.Kikutani 等人：“Sema4A，一种增强 T 细胞激活的 IV 类信号，与 Tim-2 相互作用”性质。

Kumanogoh, A., C.Watanabe, H.Kikutani, et al.: "Requirement for the lymphocyte semaphoring, CD100, in the induction of antigen-specific T cells and the maturation of dendritic cells"J.Immunol.. 169. 1175-1181 (2002)

Kumanogoh, A.、C.Watanabe、H.Kikutani 等人：“诱导抗原特异性 T 细胞和树突状细胞成熟时淋巴细胞信号传导 CD100 的要求”J.Immunol.. 169. 1175