ヘルペス感染からみた自己免疫性肝炎の発症機序

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近年、原発性胆汁性肝硬変(PBC)やギランバレー症候群では、消化管に感染する細菌と、またシェーグレン症候群や多発性硬化症では、ヘルペス族との関連が報告された。そこで我々は、自己抗体陽性のウイルス性慢性肝疾患(CLD)と、自己免疫性肝炎(AIH)、PBCについて、自己抗体の出現とヘルペス族の関連を調べる目的で、末梢血リンパ球中と肝組織中のヘルペス族の遺伝子の陽性頻度を検討し、さらにin situ hybridization(ISH)により、肝組織内のウイルスの局在を調べた。CLD62例(うちANA陽性18例)、AIH10例、PBC8例を対象とした。末梢血リンパ球と肝組織からDNAを抽出し、EBV, HHV-6,CMV, HSVについて、それぞれ保存されている領域の塩基配列をもとにプライマーを設定し、PCRを行った。ISHは、を用いて、EBV encoded small RNA(EBER)の検出を行った。末梢血リンパ球の解析では、CLDでEBVが45.2%、HHV-6が34.4%、CMVが1.6%、HSVが1.6%に陽性であり、健常者22名の結果と比較して、HHV-6の陽性率が有意に高かった。また、CLD群の中で、ANA陽性者と陰性者で比較すると、EBVがANA陽性群で66.2%、陰性群で38.6%と陽性群で有意に高率であった(p<0.05)。一方、HHV-6はANAの出現と関連がなかった。肝組織内では、AIHで60%、PBCで62.5%に、PCRによりEBV DNAを検出した。CLD4例の検討では、EBVが検出されなかったことから、AIH、PBCでは、末梢血リンパ球だけでなく、肝組織にも存在することがわかった。そこで、EBERを標的としてISHを行ったが、AIHでグリソン鞘に浸潤したリンパ球で陽性所見を得たほかは、AIH、PBC両群とも、肝細胞には検出されなかった。ヘルペスウイルス族のうち、EBVがANAの出現と関連している可能性が示された。またAIH、PBCでEBVが肝組織に高率に検出されることから、EBVが、自己免疫性肝疾患の発症に影響を与えている可能性が示唆された。EBVは、健常人でも潜伏感染を起こすことが知られており、何らかの原因で、ウイルスが再活性化され、自己免疫寛容が破綻するか、大量に発現したウイルス蛋白が、自己抗原とのmolecular mimicryにより自己抗体を誘導することなどがその機序として考えられた。現在、これらの点を明らかにする目的で、肝組織内リンパ球のclonalityや、ウイルス量の測定などの検討を行っている。以上の結果より、CLDにおけるANAの出現とAIH、PBCの発症に対するEBVの関与が示唆された。