多発性骨髄腫における血管新生増殖因子を標的とした新しい治療法の開発

开发针对多发性骨髓瘤血管生成生长因子的新疗法

• 批准号: 14770537
• 负责人: 佐藤 範英
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kyorin University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770537/
• 关键词: 多発性骨髄腫; 腫瘍血管新生; ウイルスベクター; NOD; SCID; 血管新生増殖因子

日本人より樹立された多発性骨髄腫細胞株(KMS細胞)が、SCIDマウスに容易に造腫瘍性を示すことを確認し、病理組織学的にも血管成分に富んだ形質細胞腫であることを確認した。これにより感敏な我々独自の骨髄腫モデルを作製することに成功した。細胞株の血管新生増殖因子産生について、発現検索を行ったところ、その多くに、血管新生を促進するFGF, VEGF, HGFおよびその受容体が高頻席に発現していることが判明した。このことは、血管新生増殖因子およびその受容体を介したautocrine, paracrineメカニズムが、骨髄腫細胞の増殖に重要な役割を担っている可能性を示唆している。NK4分子は、HGFインヒビターとしてて開発され、ウイルスベクターを用いて、遺伝子導入が可能である。そこでHGF産生KMS細胞の担癌scidマウスに、NK4遺伝子をアデノウィルスベクターを用いて、invio遺伝子導入した。経時的に腫瘍増殖速度を観察したところ、コントロール群に比べて有意な腫瘍増殖抑制効果が認められた。さらに、デキサメサゾンを併用することによつて、NK4の抗骨髄腫作用は増強する。in vitroにおいても、NK4蛋白質はKMS細胞の増殖を抑制することを確認した。現在、NK4投与を受けたマウスの病理学的検討を進め、vitroでMapk signalとSTATジグナルへの影響を検討している。FGF-2は、骨髄腫の臨床的活動性を反映する重要な血管新生増殖因子であるが、そのricombinant,可溶性受容体をアデノウィルスを用いて担癌マウスにin vivoで投与したところ、腫瘍増殖が抑制されることを確認した。これは、FGF-2のautocrine、paracrineの阻害により、増殖が抑制されることを示唆している。現在、vitroでの骨髄腫細胞株への影響について、検討を行っている。

The Japanese established multiple osteoma cell lines (KMS cells) and SCID cells were identified for their tumorigenicity and for their vascular components. This is the first time I've ever been able to do this. Cell line angiogenesis promoter gene production, detection, expression, angiogenesis promotion, FGF, VEGF, HGF, and other receptors were identified as high frequency occurrence. This study indicates the possibility that angiogenesis factors may play an important role in the proliferation of osteoma cells through autocrine, paracrine, and other receptors. NK4 molecules are developed, used, and introduced into the genome. HGF produces cancer bearing scid, NK4 gene and invo gene. The growth rate of the tumor was observed during the period of observation, and the growth rate of the tumor was significantly higher than that of the control group. The anti-osteoma effect of NK-4 was enhanced when the two drugs were used together. In vitro, NK4 protein inhibits the proliferation of KMS cells. Now, we are going to investigate the effects of NK4 on the pathology of the tumor. FGF-2 is an important angiogenic factor that reflects the clinical activity of osteoma and is recognized as an inhibitor of tumor growth in vivo. The inhibition of FGF-2 autocrine and paracrine on growth and reproduction was investigated. Now, vitro, osteoma cell lines, and the impact of research and development.

项目成果

Yutoka Hattori, Norihide Sato.: "Gene therapy targeting hematopoieticstemm cells. In Frontiers in immuno-gene therapy"Mazda O eds.Research Signpost, Kerala, India (in press). (2004)

Yutoka Hattori、Norihide Sato.：“针对造血干细胞的基因治疗。免疫基因治疗的前沿”Mazda O eds.Research Signpost，印度喀拉拉邦（印刷中）。