シスプラチン(CDDP)誘発腎毒性に対するメラトニンの軽減効果

褪黑激素对顺铂 (CDDP) 诱导的肾毒性的缓解作用

• 批准号: 14770694
• 负责人: 北中 陽介
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: St. Marianna University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770694/
• 关键词: シスプラチン; 腎毒性; 活性酸素; メラトニン; アポトーシス; DNA断片化; TUNEL法; 6-ヒドロキシメラトニン; ヒドロキシラジカル; 活性酸素種; ESR; DMPO; スーパーオキシド

抗癌剤として使われているシスプラチン(cis-diamminedichloroplatinum,以下CDDP)は副作用として重篤な腎障害をもたらす.この原因としてCDDPが産生する活性酸素種(reactive oxygen species,以下ROS)が関与していると考えられている.このROSはアポトーシスを誘引し,DNA断片化を引き起こすことが知られている.一方,メラトニンは脳の松果体から分泌され,生体リズムに大きく関与している他に、抗酸化作用を持つといわれている.今回,ラットの初代培養尿細管上皮細胞を用いて、CDDPに起因するアポトーシスを,DNA断片化を指標に用い,DNA断片化に対するメラトニンの効果について検討した.0〜200μM CDDPを腎細胞に曝露したとき,DNA断片化は用量依存的であり,200μM CDDPでは細胞死の誘発が認められた.CDDPとメラトニンを同時に投与したものではDNA断片化は明白に軽減した.一方,CDDP曝露後にメラトニン投与を行っても,DNA断片化を軽減することは認められなかった.またメラトニンをCDDP投与の1時間前に投与し,その後CDDP投与を行ってもDNA断片化の軽減は認められなかった.さらに,ラットに5mg/kg CDDPを腹腔内投与した後,1日後の腎細胞をTUNEL法で染色したところアポトーシスが確認された.以上の結果,CDDP曝露により起こるアポトーシスが腎細胞へのメラトニンの前投与あるいはCDDPの曝露後に投与した場合には,軽減効果は認められず,CDDPとメラトニンを同時に曝露したときのみ著明な効果が認められた.この実験より,(1)CDDPによる腎障害はCDDPによって産生されるROSに起因したアポトーシスを含むこと,(2)このアポトーシスはメラトニンの同時投与により抑制できる、という2つの事実が明らかになった.

Anti-cancer tonic と し て make わ れ て い る シ ス プ ラ チ ン (cis - diamminedichloroplatinum, CDDP) は side-effects と し て heavy Benedict な renal handicap of を も た ら す. こ の reason と し て CDDP が produce す る acid active element of (reactive oxygen Species, the following ROS) が masato and し て い る と exam え ら れ て い る. こ の ROS は ア ポ ト ー シ ス を decoys し, DNA fragment を lead き, scaling こ す こ と が know ら れ て い る. Side, メ ラ ト ニ ン は 脳 の pineal か ら secretion さ れ, living body リ ズ ム に big き く masato and し て い る he に, resist acidification を hold つ と い わ れ て い る. Today back, ラ ッ ト の を culture urine tubule epithelial cells in early generation い て, CDDP に cause す る ア ポ ト ー シ ス を, DNA fragment に use い を index, DNA fragment the に す seaborne る メ ラ ト ニ ン の unseen fruit に つ い て beg し 検 た. 0 ~ 200 microns CDDP を renal cell に exposure し た と き, DNA fragment of は dosage dependent で あ り, 200 mu M CDDP で は の induced cell death 発 が recognize め ら れ た. CDDP と メ ラ ト ニ ン を に cast and し た も の で は DNA fragment the は understand に 軽 minus し た. Side, after CDDP exposure に メ ラ ト ニ ン cast with を っ て も, DNA fragment the を 軽 minus す る こ と は recognize め ら れ な か っ た. ま た メ ラ ト ニ ン を CDDP and の 1 time ago に shots and し そ の after CDDP cast with を っ て も DNA fragment the の 軽 は reduction to recognize め ら れ な か っ た. さ ら に, ラ ッ ト に 5 mg/kg One day after intraperitoneal administration of CDDPを to た た, <s:1> renal cells をTUNEL method で staining <s:1> たと ろアポト ろアポト ろアポト シスが シスが シスが was performed to confirm された. の above results, CDDP exposure に よ り up こ る ア ポ ト ー シ ス が renal cell へ の メ ラ ト ニ ン の before and あ る い は CDDP の に cast after exposure and し た occasions に は, 軽 sharper reduction fruit は recognize め ら れ ず, CDDP と メ ラ ト ニ ン を に exposure at the same time し た と き の み zhao Ming な unseen fruit が recognize め ら れ た. こ の be 験 よ り, (1) CDDP に よ る renal handicap of は CDDP に よ っ て produce さ れ る ROS に cause し た ア ポ ト ー シ ス を containing む こ と, (2) こ の ア ポ ト ー シ ス は メ ラ ト ニ ン の cast and に よ り inhibit で き る, と い う 2 つ の things be が Ming ら か に な っ た.

项目成果

Yoshida M. et al.: "Melatonin prevents the increase in hydroxyl radical-spin trap adduct formation caused by the addition of cisplatin in vitro"Life Sciences. 72. 1773-1780 (2003)

Yoshida M.等人：“褪黑激素可防止体外添加顺铂引起的羟自由基-自旋陷阱加合物形成的增加”生命科学。

M.Yoshida, et al.: "Melatonin prevents the increase in hydroxyl redical-spin trap adduct formation caused by the addition of cisplatin in vitro"Life Sciences. 72. 1773-1780 (2003)

M.Yoshida 等人：“褪黑激素可防止体外添加顺铂引起的羟基自由基-自旋陷阱加合物形成的增加”生命科学。