薬用食物の新規機能開拓を基盤とした癌転移抑制物質の探索

基于药用食品新功能开发寻找癌症转移抑制剂

• 批准号: 14771257
• 负责人: 森川 敏生
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14771257/
• 关键词: 癌転移抑制; 癌細胞浸潤抑制; 川骨; 6-hydroxythiobinupharidine; A-XII; deoxybouvadin; flavonoid; 一酸化窒素; 酸化ストレス; 花縮砂; 益智; 楊梅皮; メグスリノキ; Cyperus longus

平成14年度に引き続き,癌転移に対し促進的に作用する過剰な活性酸素種や活性窒素種などの酸化ストレスの消去系亢進の指標として,NO産生抑制活性を一次スクリーニングとして実施したところ,新たに漢薬"小紅参"(Rubia yunnanensis,根部)およびエジプト産天然薬物Anastatica hierochuntica(全草)の抽出エキスに活性が認められたことから,活性を指標に分離,精製し,有効成分を探索した.その結果,小紅参から新規化合物としてarborinane型トリテルペンrubianol-a-g, arborinane型トリテルペン配糖体rubianoside I-IVおよびアントラキノンrubianthraquihoneを単離,構造決定するとともに,含有環状ペプチド配糖体RA-XII (IC_<50>=0.85μM)およびそのアグリコン部であるdeoxybouvadin (IC_<50>=0.015μM)に顕著なNO産生抑制活性を見出し,その活性強度はチロシンキナーゼ阻害剤であるherbimycin A (IC_<50>=0.094μM)よりも強い活性であった.また,RA-XIIおよびdcoxybouvadinの作用点のひとつにiNOSの誘導を抑制することを明らかにし,これら環状ペプチド類が本課題の候補化合物として有望であることが示唆するなどの結果を得た.次いで,我々が保有するflavonoid化合物ライブラリー73種のNO産生抑制活性スクリーニングを実施し,活性発現の必須構造や構造活性相関を明らかにするとともに,漢薬"木香"の含有セスキテルペン成分やそのアミノ酸付加体に,NF-κBの活性化や熱ショック蛋白(HSP-72)の発現抑制作用を認めるなど,NO産生抑制作用メカニズムに関する知見を得た.上記の手法を用いピックアップした候補素材のうち,日本薬局方生薬の"川骨"(Nuphar pumilum,根茎)MeOH抽出エキスおよび含有成分について,B16メラノーマ4A5細胞を用いたコラーゲンコートメンブランにおける癌細胞浸潤抑制活性(in vitro)およびマウスを用いた癌細胞転移抑制作用(in vivo)試験を実施した.その結果,エキスのアルカロイド分画および含有成分である含硫黄セスキテルペンアルカロイド2量体6-hydroxythiobinupharidineに顕著な癌転移抑制作用を見出し新たな医薬シーズの探索に成功するなど,平成15年度の当初計画をほぼ達成した.

Heisei 14th year, the effect of promoting cancer migration and promotion, the active acid element type, the active acid element type, the acidification system, and the elimination system The index of hyperactivity is として, NO production inhibitory activity を一スクリーニングとして実时したところ, new kangaroo "little red ginseng" (Rubia yunnanensis, root) Anastatica, a natural herb produced by yunnanensis hierochuntica (whole plant) extracts active ingredients, identifies active ingredients, and isolates and purifies active ingredients.をExplore the results of した.その, the new regulatory compound of small red ginseng としてarborinane type トリテルペンrubianol-a-g, arborinane type glycoside rubianoside I-IV およびアントラキノンrubianthraquihoneを単利, structurally determined するとともに, containing cyclic ペプチド glycoside RA-XII (IC_<50>=0.85μM) deoxybouvadin (IC_<50>=0.015μM) Herbimycin A is a herbimycin A that inhibits NO production and inhibits NO production. (IC_<50>=0.094μM) よりもstrong active であった.また,RA-XII およびdc The point of action of oxybouvadin is the induction and inhibition of iNOS. The candidate compound of this topic, the cyclohexoid type, is a promising candidate and the results of the cyclic ペペチド class have been obtained.いで, I 々が possess 73 types of するflavonoid compound ライブラリーのNO production inhibitory activity スクリーニングを実士し,Activity 発appearのRequired structureやStructural activity-related を明らかにするとともに,Han 薬"木香" Contains セスキテルペン ingredient やそのアミノ acid adsorbent, NF-κB activated heat ショック protein (H SP-72) NO production inhibitory effect, NO production inhibitory effect. The technique mentioned above is used as the candidate material of the いピックアップしたのうち, and the Japanese 薬buro's recipe is "Kawagu" (Nuphar pumilum, rhizome) MeOH extracted エキスおよび contains ingredients について, B16 メラノーMA4A5 cells are used for cancer cell infiltration inhibitory activity (in in vitro) cancer cell migration inhibitory effect (in Vivo) test the results of the test, the results of the test, the results of the test, the results of the test Ingredients: であるSulfur-containing セスキテルペンアルカロイド 2-quantity 6-hydroxyt Hiobinupharidine's inhibitory effect on cancer metastasis has been successfully explored in new medical treatments, and the original plan of 2009 was completed.

项目成果

Toshio Morikawa et al.: "Absolute stereostructures of new arborinane-type triterpenoids and inhibitors of nitric oxide production from Rubia yunnanensis"J.Nat.Prod.. 66. 638-645 (2003)

Toshio Morikawa 等：“新型 arborinane 型三萜类化合物的绝对立体结构和云南茜草一氧化氮生成抑制剂”J.Nat.Prod.. 66. 638-645 (2003)

Toshio Morikawa et al.: "(7R,8S) and (7S,8R) 8-5' linked neolignans from Egyptian herbal medicine Anastatica hierochuntica and inhibitory activities of lignans on nitric oxide production"Heterocycles. 60. 1787-1792 (2003)

Toshio Morikawa等人：“来自埃及草药Anastatica hierochuntica的(7R,8S)和(7S,8R) 8-5连接的新木脂素以及木脂素对一氧化氮产生的抑制活性”杂环。

Toshio Morikawa et al.: "Effects of sesquiterpenes and amino acid-sesquiterpene conjugates from the roots of Saussurea lappa on inducible nitric oxide synthase and heat shock protein in lipopolysaccharide-activated macrophages"Bioorg.Med.Chem.. 11. 709-71

Toshio Morikawa 等人：“来自雪莲根的倍半萜烯和氨基酸-倍半萜缀合物对脂多糖激活巨噬细胞中诱导型一氧化氮合酶和热休克蛋白的影响”Bioorg.Med.Chem.. 11. 709-71

Toshio Morikawa et al.: "Structural requirements of flavonoids for nitric oxide production inhibitory activity and mechanism of action"Bioorg.Med.Chem.. 11. 1995-2000 (2003)

Toshio Morikawa 等：“黄酮类化合物对一氧化氮产生抑制活性的结构要求和作用机制”Bioorg.Med.Chem.. 11. 1995-2000 (2003)

Toshio Morikawa: "Structures of New Cyclic Diarylheptanoids and Inhibitors of Nitric Oxide Production from Japanese Folk Medicine Acer nikoence"J.Nat.Prod.. 66. 86-91 (2003)

Toshio Morikawa：“日本民间药物 Acer nikoence 中新型环状二芳基庚烷类化合物的结构和一氧化氮生成抑制剂”J.Nat.Prod.. 66. 86-91 (2003)