微小透析法を用いたオピオイド鎮痛薬の作用部位における薬物濃度と薬理作用の解析

微透析法分析阿片类镇痛药作用部位的药物浓度和药理作用

• 批准号: 14771338
• 负责人: 黄倉 崇
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Teikyo University (2004)University of Shizuoka (2002-2003)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14771338/
• 关键词: モルヒネ; 鎮痛耐性; 微小透析法; グルタミン酸; P糖タンパク質; 膜透過; モルヒネ-6-グルクロナイド; 鎮痛作用; 脊髄; 脳内分布

本研究では、昨年度までに確立した微小透析法を用いたモルヒネの薬物濃度と薬理作用の解析系により、モルヒネ鎮痛耐性時のモルヒネの生体内動態と薬理作用について解析した。脊髄における痛覚伝達物質であるグルタミン酸のホルマリン刺激による遊離はモルヒネ投与により抑制された。グルタミン酸遊離抑制作用とモルヒネの鎮痛作用の間には良好な相関がみられた。ラットにモルヒネを連続投与したところ、モルヒネの鎮痛作用が減弱するとともに、脊髄におけるグルタミン酸遊離抑制作用は低下した。これより、モルヒネの脊髄グルタミン酸遊離抑制作用は、鎮痛作用だけでなく、鎮痛耐性形成にも関与することが示唆された。また、モルヒネの脊髄腔内CSF中濃度は、モルヒネの連続投与により減少する傾向がみられた。モルヒネは薬物排出トランスポーターのP糖タンパク質の基質であるため,モルヒネ曝露によりP糖タンパク質機能が亢進した場合,モルヒネの生体内濃度が減少する可能性がある。そこで、ヒト大腸腺癌由来Caco-2細胞を用い,P糖タンパク質排出機能とモルヒネ膜透過性に及ぼすモルヒネ曝露の影響について調べた。モルヒネ曝露は、P糖タンパク質基質である[^3H]ビンクリスチンの細胞内取り込み量を減少し、P糖タンパク質機能を亢進することが示唆された。さらに、モルヒネ曝露は、吸収方向のモルヒネ膜透過速度を減少し、分泌方向の膜透過速度を増加した。これより、モルヒネ曝露はP糖タンパク質の排出機能を亢進し、モルヒネの吸収を低下させる可能性が示唆された。

This study で は, yesterday's annual ま で に establish し た tiny を dialysis method using い た モ ル ヒ ネ の 薬 concentration と 薬 conditioning の parsing system に よ り, モ ル ヒ ネ analgesia patience when の モ ル ヒ ネ の born in vivo dynamic と 薬 conditioning に つ い て parsing し た. Spinal marrow に お け る pain 覚 伝 of material で あ る グ ル タ ミ ン acid の ホ ル マ リ ン stimulus に よ る free は モ ル ヒ ネ cast with に よ り inhibit さ れ た. There is a good な correlation between グ, <s:1>, タ, <s:1>, acid ionization inhibitory effect とモ, ヒネ, and <s:1> analgesic effect <e:1>. ラ ッ ト に モ ル ヒ ネ を cast and even 続 し た と こ ろ, モ ル ヒ ネ の analgesic action weakened が す る と と も に, spinal marrow に お け る グ ル タ ミ ン acid free low inhibition は し た. こ れ よ り, モ ル ヒ ネ の spinal marrow グ ル タ ミ ン acid free inhibition は and analgesic action だ け で な く and analgesic patience form に も masato and す る こ と が in stopping さ れ た. ま た, モ ル ヒ ネ の spinal marrow cavity concentration in CSF は, モ ル ヒ ネ の cast and even 続 に よ り reduce す る tendency が み ら れ た. モ ル ヒ ネ は 薬 thing eduction ト ラ ン ス ポ ー タ ー の P sugar タ ン パ ク qualitative の matrix で あ る た め, モ ル ヒ ネ exposure に よ り P sugar タ ン パ ク が mass function hyperfunction し た occasions, モ ル ヒ ネ の born in vivo concentration が reduce す る possibility が あ る. そ こ で, ヒ ト を optimization origin Caco - 2 large intestinal carcinoma cells with い, P sugar タ ン パ ク mass discharge function と モ ル ヒ ネ membrane permeability に and ぼ す モ ル ヒ ネ exposure の influence に つ い て adjustable べ た. モ ル ヒ ネ exposure は, P sugar タ ン パ ク mass matrix で あ る [^ 3 h] ビ ン ク リ ス チ ン の cells take り 込 み を reduce し, P sugar タ ン パ ク を mass function hyperfunction す る こ と が in stopping さ れ た. The membrane permeation rate を decreases in the さらに and モ ヒネ ヒネ directions of exposure, and increases in the <s:1> direction of secretion を membrane permeation rate を. こ れ よ り, モ ル ヒ ネ exposure は P sugar タ ン パ ク qualitative の を discharge function hyperfunction し, モ ル ヒ ネ の 収 absorption low を さ せ が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

黄倉 崇, 山田静雄, 木村良平: "痛み臨床における鎮痛薬・オピオイドの選択(鎮痛薬・オピオイドペプチド研究会編)"メディカルパブリケーションズ. 7 (2003)

Takashi Okura、Shizuo Yamada、Ryohei Kimura：“临床疼痛管理中镇痛药和阿片类药物的选择（由镇痛和阿片类肽研究组编辑）”医学出版物 7 (2003)。

オピオイド研究の進歩と展望(鎮痛薬・オピオイドペプチド研究会編)

阿片类药物研究进展与展望（镇痛与阿片肽研究组主编）

• 发表时间: 2004
• 作者: 黄倉 崇;山田静雄
• 通讯作者: 山田静雄

Takashi Okura, Masanori Saito, Misato Nakanishi, Noriyuki Komiyama, Aki Fujii, Shizuo Yamada, Ryohei Kimura: "Different distribution of morphine and morphine-6β-glucuronide after intracerebroventricular injection in rats."British Journal of Pharmacology.

Takashi Okura、Masanori Saito、Misato Nakanishi、Noriyuki Komiyama、Aki Fujii、Shizuo Yamada、Ryohei Kimura：“大鼠脑室内注射后吗啡和吗啡-6β-葡萄糖醛酸的不同分布。”英国药理学杂志。