微小透析法を用いたオピオイド鎮痛薬の作用部位における薬物濃度と薬理作用の解析

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本研究では、昨年度までに確立した微小透析法を用いたモルヒネの薬物濃度と薬理作用の解析系により、モルヒネ鎮痛耐性時のモルヒネの生体内動態と薬理作用について解析した。脊髄における痛覚伝達物質であるグルタミン酸のホルマリン刺激による遊離はモルヒネ投与により抑制された。グルタミン酸遊離抑制作用とモルヒネの鎮痛作用の間には良好な相関がみられた。ラットにモルヒネを連続投与したところ、モルヒネの鎮痛作用が減弱するとともに、脊髄におけるグルタミン酸遊離抑制作用は低下した。これより、モルヒネの脊髄グルタミン酸遊離抑制作用は、鎮痛作用だけでなく、鎮痛耐性形成にも関与することが示唆された。また、モルヒネの脊髄腔内CSF中濃度は、モルヒネの連続投与により減少する傾向がみられた。モルヒネは薬物排出トランスポーターのP糖タンパク質の基質であるため,モルヒネ曝露によりP糖タンパク質機能が亢進した場合,モルヒネの生体内濃度が減少する可能性がある。そこで、ヒト大腸腺癌由来Caco-2細胞を用い,P糖タンパク質排出機能とモルヒネ膜透過性に及ぼすモルヒネ曝露の影響について調べた。モルヒネ曝露は、P糖タンパク質基質である[^3H]ビンクリスチンの細胞内取り込み量を減少し、P糖タンパク質機能を亢進することが示唆された。さらに、モルヒネ曝露は、吸収方向のモルヒネ膜透過速度を減少し、分泌方向の膜透過速度を増加した。これより、モルヒネ曝露はP糖タンパク質の排出機能を亢進し、モルヒネの吸収を低下させる可能性が示唆された。