オレキシンレセプターの細胞内情報伝達の解明

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オレキシン受容体は、最近睡眠覚醒にオレキシンが重要な役割を演じていることが示唆されているGタンパク結合受容体である。一方、麻酔薬はすべて就眠作用をもち、その機序に興味が持たれているが、未だにその作用機序は完全に解明されていない。麻酔中の動物の脳内にオレキシンを注入すると、麻酔から直ちに覚醒する事が研究者間で観察されている。これらの事からオレキシンと麻酔就眠作用との間で何らかの関係が考えられるが、詳しい検討は全くなされていない。一方、アフリカツメガエル卵母細胞発現系はCa^<2+>依存性C1^-チャンネルをもち、PLCを介した細胞内Ca^<2+>の変動により、容易にGq蛋白結合受容体への薬物の反応を電気生理学的に解析でき、更に、細胞内リン酸化酵素の解析も同時にできるため、麻酔薬のG蛋白結合受容体に対する作用を解析する手段として非常に有効である。今年度の研究においては昨年に引き続き、オレキシン受容体の細胞内情報伝達系の解明とこれらの麻酔機序との関わりを明らかとするために、オレキシン受容体RNAをアフリカツメガエル卵母細胞発現系に注入し発現させ、吸入麻酔薬や静脈麻酔薬がオレキシA受容体にいかに作用するかを検討した。オレキシン受容体Aは吸入麻酔薬ハロセン、イソフルラン、エンフルラン、ジエチルエーテルによって臨床濃度内で濃度依存性に抑制されていることが明らかとなった。さらにオレキシン受容体Aは静脈麻酔薬ペントバルビツレート、プロポフォール、ケタミンによっても臨床濃度内で濃度依存性に抑制されていることが明らかとなった。予備的な結果であるがオレキシンBに関しては吸入麻酔薬イソフルランや静脈麻酔薬ペントバルビツレートが抑制をしている結果を得た。現在、その機序を検討中であり、プロテインキナーゼCなどの燐酸化酵素などの作用に注目し、今後はこれら機序を中心に明らかにしたいと考えている。