遺伝性網膜変性の分子病態の解明

遗传性视网膜变性分子病理学的阐明

• 批准号: 14704044
• 负责人: 和田 裕子
• 金额: $ 17.72万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14704044/
• 关键词: 網膜色素変性; 遺伝的異質性; マイクロアレイ; スクリーニング; データーベース化; 高頻度変異; 遺伝子; 変異; 人種差; 遺伝性網膜変性疾患; 原因遺伝子; 遺伝子変異; 創始者効果

網膜色素変性に代表される遺伝性網膜変性疾患は、遺伝的異質性に富む疾患である。原因遺伝子は他種類に及び現在まで報告されている原因遺伝子をスクリーニングしてもその一部が解明されているにすぎない。そこで本研究では常染色体優性網膜色素変性に着目し、日本人常染色体優性網膜色素変性96家系に対してすべての原因遺伝子を用いてスクリーニングし日本人患者における遺伝子変異の種類と頻度を同定した。海外ではロドプシン遺伝子変異は常染色体優性網膜色素変性の25%に認められるが日本人では約4%で非常に低頻度である。RP1遺伝子変異も海外では約8%に認められるが日本人では1%で低頻度である。さらに海外でのmutational hot spotsであるロドプシン遺伝子Pro23His、Pro347Leu変異、RP1遺伝子のArg677X変異、IMPDH1遺伝子のAsp226Asn変異は日本人患者ではhot spotsにならないことを証明した。PRPF31,Peripherin/RDS遺伝子、HPRP3遺伝子、IMPDH1遺伝子はほぼ海外と同頻度である。一方、FSCN2遺伝子208deG変異は日本人患者のみに認められ、日本人固有の遺伝子異常であることを証明した。以上のことより、遺伝子変異には人種差が大きく関与し、日本人は固有の遺伝子異常をもつ可能性を示した。我々の遺伝子変異解析の結果と海外からの遺伝子変異の報告をデーターベース化し、日本人患者の主要な遺伝子変異を簡易的にかっ効率的に解析できるシステムを構築した。これにより、一日で解析すべき場所をスクリーニングすることを可能にした。マイクロアレイを用いて、重症度の関与する遺伝子を検討した結果、無発症例1例、発症例4例で2倍以上発現量に差が生じた遺伝子は計15遺伝子、発症例で2倍以上発現が上昇していた遺伝子で9遺伝子、無発症例で2倍以上発現が上昇していた遺伝子は6遺伝子であった。発現量の差が認められた遺伝子は転写因子、ミトコンドリアのエネルギー代謝、血管新生、酸素輸送、グルタミン酸代謝、アポトーシス、細胞の構造、分化に関与する遺伝子である。とくにグルタミン酸代謝、アポトーシス、細胞の構造、分化に関与する遺伝子の発現量のさが大きく、表現型の多様性には原因遺伝子異常のみならず、他の遺伝子の関与が関わっていることが示唆された。

Omental pigmentation に represents される residual 伝 omental pigmentation disorder, residual 伝 heterogeneity に rich む disorder である. Reason heritage 伝 は him type に and び now ま で report さ れ て い る reason but 伝 child を ス ク リ ー ニ ン グ し て も そ の a が interpret さ れ て い る に す ぎ な い. そ こ で this study で は autosomal dominance retinal pigment - sex に with mesh し, Japanese autosomal optimal resistance retinal pigment - 96 family に し seaborne て す べ て の reason but 伝 child を with い て ス ク リ ー ニ ン グ し Japanese patients に お け る heritage 伝 sub - different types of の と with fixed frequency を し た. Overseas で は ロ ド プ シ ン heritage 伝 sub - different は autosomal dominance retinal pigment - sex の 25% に recognize め ら れ る が Japanese で は about 4% で very に low frequency で あ る. RP1 has a 伝 variation of 伝 overseas で <e:1> about 8%に recognizing められるが Japanese で <e:1> 1%で low frequency である. Youdaoplaceholder0 overseas で <s:1> mutational hot spotsであるロドプシ <s:1> 伝 Pro23His, Pro347Leu mutation, RP1 伝 mutation Arg677X mutation, IMPDH1 伝 mutation Asp226Asn mutation さらに Japanese patient で hot spotsにならな にならな とを とを prove that た. PRPF31,Peripherin/RDS 伝 sub, HPRP3 伝 sub, IMPDH1 伝 sub 伝 ほぼ overseas と at the same frequency である. One party, FSCN2 heritage 伝 child 208deG variation Japanese patient みに recognition められ, Japanese inherent heritage 伝 child abnormality である とを とを proof た. Above の こ と よ り, heritage 伝 sub - different に は people differentiae が big き く masato intrinsic の し, Japanese は heritage 伝 child abnormal を も を つ possibility in し た. I 々 の heritage 伝 sub - different analytical results の と overseas か ら の heritage 伝 sub - different の report を デ ー タ ー ベ ー の ス し, Japanese patients mainly な heritage 伝 sub - different を simple に か っ sharper rate に parsing で き る シ ス テ ム を build し た. こ れ に よ り, parsing day で す べ き places を ス ク リ ー ニ ン グ す る こ と を may に し た. マ イ ク ロ ア レ イ を with い て, severe degree の masato and す る heritage 伝 を son beg し 検 た results, no 発 disease cases in 1 case, 4 cases 発 で 発 now for more than 2 times the amount of born poor に が じ た posthumous son 伝 は 15 cases survived 伝, 発 で rising more than 2 times 発 now が し て い た posthumous son 伝 で 9 cases survived 伝 son, no 発 で rising more than 2 times 発 now が し て い た heritage 伝 son は 6 伝 son Youdaoplaceholder0. 発 poor quantity の が now recognize め ら れ た heritage 伝 son は planning write factor, ミ ト コ ン ド リ ア の エ ネ ル ギ ー metabolism, angiogenesis, acid, conveying, グ ル タ ミ ン acid metabolism, ア ポ ト ー シ ス の structure, and cell differentiation に masato and す る heritage 伝 son で あ る. と く に グ ル タ ミ ン acid metabolism, ア ポ ト ー シ ス の structure, and cell differentiation に masato and す る posthumous son 伝 の 発 amount is の さ が big き く の phenotypes, multiple others に は reason but 伝 child abnormal の み な ら ず, he の but 伝 の masato and が masato わ っ て い る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Itabashi T, Wada_Y, Kawamura M, Sato H, Tamai M.: "Clinical Features of Japanese Families with a 4O2delT or with a 555-556delAG Mutation in the CHM Gene"Retina. in press. (2004)

Itabashi T、Wada_Y、Kawamura M、Sato H、Tamai M.：“CHM 基因中具有 4O2delT 或 555-556delAG 突变的日本家庭的临床特征”视网膜。

Wada_Y, Itabashi T, Sato H, Tamai M: "Clinical Features of a Japanese Family with Autosomal Dominant Retinitis Pigmentosa Associated with a Heterozygous Thr494Met Mutation in HPRP3"Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. in press. (2004)

Wada_Y、Itabashi T、Sato H、Tamai M：“与 HPRP3 杂合 Thr494Met 突变相关的常染色体显性视网膜色素变性日本家族的临床特征”Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol。

Screen for the IMPDH1 gene in Japanese patients with autosomal dominant retinitis pigmentosa

日本常染色体显性遗传色素性视网膜炎患者 IMPDH1 基因的筛查

• 发表时间: 2005
• 期刊: American Journal of Ophthalmology 140
• 作者: Wada Y;Tada A;Itabashi T;Kawamura M;Hsato H;Tamai M.
• 通讯作者: Tamai M.

Screening for mutations in CYP4V2 gene in Japanese patients with Bietti's crystalline corneoretinal dystrophy

• DOI: 10.1016/j.ajo.2004.11.065
• 发表时间: 2005-05-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY
• 影响因子: 4.2
• 作者: Wada, Y;Itabashi, T;Tamai, M
• 通讯作者: Tamai, M

和田裕子, 玉井信: "ミトコンドリア遺伝子異常と網膜変性"臨床眼科. 56. 944-946 (2002)

Yuko Wada，Shin Tamai：“线粒体遗传异常和视网膜变性”临床眼科 56. 944-946 (2002)