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ミトコンドリア翻訳系の機能異常に起因する疾患の分子機構

线粒体翻译系统功能障碍所致疾病的分子机制

基本信息

批准号：
14704066
负责人：
鈴木勉
金额：
$ 18.05万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14704066/
关键词：
ミトコンドリア tRNA RNA修飾 MELAS MERRF MIDD

项目摘要

本研究は、ミトコンドリア翻訳系の異常に起因する疾患に着目し、その分子機構を解明することを目的とした。当研究ではこれまでに、MELAS、MERRF、MIDDなどミトコンドリア脳筋症由来のミトコンドリアtRNAに、コドン解読に重要なアンチコドン1字目の新規のtRNAタウリン修飾が欠損するという現象を見出している。MELASに関しては昨年度の研究成果により、主にwobble位修飾欠損により変異tRNAが、UUGコドンを翻訳できないということが判明した。この結果はMELAS発症の第一義的原因がtRNAの修飾欠損であることを意味している。また、UUGコドンの使用頻度が圧倒的に多い呼吸鎖酵素複合体IのサブユニットND6の欠損を示唆し、長年分子レベルでの理由が不明であった複合体I活性の低下というMELAS患者の生化学的特徴を説明できる。今年度は、患者検体由来の微量なRNAを用いて、高感度でタウリン修飾の有無を判別する方法を確立し、患者組織で実際にタウリン修飾欠損が生じていることを明らかにした。tRNALeu(UUR)遺伝子中に様々な点変異を有するミトコンドリア脳筋症の患者の骨格筋、心筋及び肝臓などの臓器から、微量な全RNAを抽出し、この方法を用いて解析を行ったところ、すでに培養細胞を用いた実験ですでに確かめている3243位と3271位の変異に加え、3244,3258,3291の変異を有する患者由来のtRNAにはタウリン修飾の欠損が明らかとなった。これら5つの点変異はすべてMELAS患者由来のものであった。一方、3242,3250,3254,3280位に点変異を有する患者由来のtRNAには修飾の欠損は観測されなかった。そしてこれら4つの点変異は、ミトコンドリアミオパチーやCPEOなど、すべてMELAS以外の臨床症状を示していた。これらの結果は、MELASがタウリン修飾欠損によって引き起こされる疾患であることを強く示唆すると共に、RNA修飾異常がヒトの疾患の原因になりうることを証明する結果であると考えている。

The purpose of this study is to understand the causes of diseases, diseases, diseases and diseases in this study. When studying the causes of the disease, such as MELAS, MERRF, MELAS, MERRF, and MIDD, it is important to understand that the words "new rules", "tRNA", "new rules", "new regulations", "new In the last year, the results of the research were reviewed by MELAS, the main body of the book was not modified by the tRNA, and the UUG was found to be in good condition. The results showed that the first cause of MELAS syndrome was tRNA syndrome. The complex of polyrespiratory enzymes was used in UUG and MELAS patients, and the biochemical characteristics of MELAS patients were not known for reasons of unknown molecular weight, low activity of complex I and biochemical characteristics. This year, the cause of the patient's body, the micro-RNA test, the high-sensitivity test, the non-discrimination method is established, and the patient tissue is used to determine the accuracy of the system. In the tRNALeu (UUR) baby, the bone and heart tendons and liver muscles of the patients with muscle disease were detected, the whole RNA was extracted, the method was used to analyze the data, and the cell culture was used to make sure that it was 3243 bits, 3271 bits, and so on. 3244, 3258, 3291, 3291, 3291, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3258, 3291, 3258, 3258, 3258, 3291, 3258, 3258, 3258, 3258, 3291, 3258, 3258, 3258, 3291, 3258, 3258, 3258, 3291, I don't know where the patients with MELAS come from. 3242, 3250, 3254, 3250, 3280, 380, 3250, 3242, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3242, 3250, 3254, 3250, 3242, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254, 3250, 3254 The symptoms of the bed outside of MELAS are indicated by the symptoms of bed. The results of the study, the results of the MELAS test, the cause of the disease, the cause of the disease.