適応機構の包括的な理解に向けたゲノム―フェノム研究の基盤開発

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本研究は,計算生物学の手法とゲノム情報解析との統合により,表現型の適応と進化を探究する上での新たな枠組を確立することを目指すものである.本年度は,以下の2課題を中心に,多遺伝子系の進化動態を記述する数理モデルと計算解析法の開発を進め,フェノムーゲノム連関を統合的に探究する基礎を築いた.1,生物集団の進化史と多因子性疾患の関連解析への影響フェノムーゲノム連関が実践的な問題となる事例として多因子性疾患の遺伝基盤解析に着目し,人類集団の進化史が疾患責任因子の同定に際して与える影響をモデル解析を通して議論した.集団内連鎖不平衡を指標とする現行の関連解析は,ありふれた遺伝疾患を司る遺伝変異は集団中に比較的高頻度で存在するとの理論予測に立つものであるが,この前提は理論的な根拠に乏しく,集団遺伝学理論に基づく更なる吟味が必要であるとされている.本研究では,多遺伝子モデルの数値解析を基に,疾患責任因子に作用する純化淘汰が変異の頻度スペクトルに及ぼす影響を議論し,純化淘汰の強度が責任因子の同定効率に大きな影響を及ぼすことを明らかにした.現在,モデル解析の詳細の最終確認を進めている段階であり,遠くない将来にその成果を論文として投稿する予定である.2,突然変異が及ぼす表現型効果の分子基盤表現型レベルで認められる変異と遺伝変異(DNA配列の変異)とを関連付けることを目的に,単因子性疾患を引き起こすアミノ酸変化(非同義変化)に着目し,疾患表現型を左右する突然変異の分子基盤を明らかにした.具体的には,単因子性疾患を引き起こすアミノ酸変化を公共データベースから網羅し,DNA配列の自然突然変異率とコドン利用頻度を基準に疾患データベースにおける出現頻度の標準化を行うと共に,各アミノ酸変化が疾患を引き起こす尤度を定量的な指標として表現した.結果は既に論文としてまとめられており,近日中に投稿の予定である.