ビタミンD_3による発癌予防効果の作用機構の解析

活性型ビタミンD_3は魚類や、茸類に多く含まれ、大腸癌、乳癌、前立腺癌など欧米に多く日本に少ない悪性腫瘍に対して、抑制的に働き、骨髄芽球細胞などに対しては分化を促進すると一般的に考えられており、これらの癌の治療や予防への可能性が注目されている。そこで、このビタミンD_3が我々の提唱する遺伝子調節化学予防の効果的な薬剤になりうると考え、その標的遺伝子について、検討を行ってきた。これまでに我々はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるp27がこのビタミンD_3により転写因子Sp1とNF-Yを介してプロモーターレベルで、活性化されることを報告したが、その際NF-Yのサブユニットの一つであるNF-YAが長型から短型に量的なシフトをおこす現象を確認していた。昨年度はその機構解析を行い、p27プロモーターの活性化はNF-YAの長型より短型がより強力に起こすこと、またその違いである約28アミノ酸がp27プロモーターの活性化には抑制的に働くドメインを形成していると考えられた。今年度はビタミンD_3をはじめ、食品成分に含まれる化合物を中心にp27プロモーターを活性化する可能性のある化合物についてスクリーニングを行った。また、製薬会社との共同研究により数多くの天然物ライブラリーや、合成物ライブラリーをもちいたp27プロモーター活性化物質のスクリーニングを行った。その結果、数ナノモーラーの濃度で、強力に活性化する物質が見つかってきており、その詳細な機構解明を検討しているところである。今後は更によりp27プロモーターを活性化する薬剤の発見や方法を開発し、癌の予防に役立てたいと考えている。

活性型ビタミンD_3は魚類や、茸類に多く含まれ、大腸癌、乳癌、前立腺癌など欧米に多く日本に少ない悪性腫瘍に対して、抑制的に働き、骨髄芽球細胞などに対しては分化を促進すると一般的に考えられており、これらの癌の治療や予防への可能性が注目されている。そこで、このビタミンD_3が我々の提唱する遺伝子調節化学予防の効果的な薬剤になりうると考え、その標的遺伝子について、検討を行ってきた。これまでに我々はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるp27がこのビタミンD_3により転写因子Sp1とNF-Yを介してプロモーターレベルで、活性化されることを報告したが、その際NF-Yのサブユニットの一つであるNF-YAが長型から短型に量的なシフトをおこす現象を確認していた。昨年度はその機構解析を行い、p27プロモーターの活性化はNF-YAの長型より短型がより強力に起こすこと、またその違いである約28アミノ酸がp27プロモーターの活性化には抑制的に働くドメインを形成していると考えられた。今年度はビタミンD_3をはじめ、食品成分に含まれる化合物を中心にp27プロモーターを活性化する可能性のある化合物についてスクリーニングを行った。また、製薬会社との共同研究により数多くの天然物ライブラリーや、合成物ライブラリーをもちいたp27プロモーター活性化物質のスクリーニングを行った。その結果、数ナノモーラーの濃度で、強力に活性化する物質が見つかってきており、その詳細な機構解明を検討しているところである。今後は更によりp27プロモーターを活性化する薬剤の発見や方法を開発し、癌の予防に役立てたいと考えている。