抗体遺伝子クラススイッチ組み換え及び体細胞突然変異におけるに於けるAIDの役割

AID在抗体基因类别转换重组和体细胞突变中的作用

• 批准号: 14770141
• 负责人: 長岡 仁
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770141/
• 关键词: AID; クラススイッチ組み換え; 体細胞突然変異; 抗体遺伝子; 補助因子; シチジンデアミナーゼ; 高IgM症候群; S領域

B細胞は、抗原とであった後、ヘルパーT細胞依存的に胚中心を形成する。胚中心において、B細胞はその抗体遺伝子をDNAレベルで改編する。第一は、体細胞突然変異(SHM)である。これは主に点変異を抗体可変領域遺伝子に高頻度で蓄積されるもので、その中から抗原親和性の高い変異クローンが選択されることが、抗体の親和性成熟の分子基盤である。第二は、抗体定常部領域遺伝子(C)のクラススイッチ組み替え(CSR)で、C-mu遺伝子の5'側にあるスイッチ領域(S-mu)と、delta以外の定常領域遺伝子の5'側に各々存在するスイッチ領域(S)間で組み替えが起りその間のDNAを欠失させる事で下流の定常領域遺伝子が可変領域遺伝子のすぐ下流に位置する様になる。その結果B細胞はIgM/D以外のアイソタイプの抗体産生能を獲得する。近年、SHM,CSR両方に必須の蛋白質AID(activation induced deaminase)が同定され、さらに、AIDの欠損したB細胞ではCSR、SHM誘導に伴うDNA切断が起こらなくなっていることが示唆された。この発見によりDNA切断にいたるまでのステップにAIDが必須である事が強く示唆されるが、その分子機構、並びになぜSHMおよびCSRは、別々に制御されうるのか、という新たな疑問が提示されていた。我々は、AID蛋白質の機能ドメインとその活性との関係を明らかにするする目的で、AID遺伝子に変異を持つヒトの免疫不全病"高IgM症候群タイプ2"患者及び人工的に得られた合計16種のAID変異体のCSR、SHM活性をin vitroの培養系で検討し、C末端側の17アミノ酸残基の部分がCSRには必要だがSHMには重要ではないことを明らかにした。また、大腸菌を用いたDNAに対する変異誘導能を指標に変異AIDのデアミナーゼ活性を検討した結果酵素活性が残存する物でもCSR,SHM活性が認められない例があり、そこからAIDがリンパ球での機能を発揮する為には、おそらくCSR,SHM特異的な補助因子が必要であると結論した。

B cell antigen and T cell dependent embryo center formation Embryo center, B cell response to antibody gene DNA recombination First, somatic sudden change (SHM). The antibody can vary in the domain of the host, and the antibody can vary in the domain of the host, and the antibody can vary in the domain of the host, and the antibody can vary in the domain of the host. Second, the constant domain (C) of the antibody is composed of constant domain (CSR), C-mu domain (S-mu) and delta domain (S). The constant domain (S) is composed of constant domain (CSR) and delta domain (S). As a result, B cells were able to produce antibodies other than IgM/D. In recent years, SHM,CSR, AID(activation induced deaminase), an essential protein in B cells, has been identified, and now, AID is deficient in CSR and SHM induction accompanied by DNA cleavage. The discovery of DNA cleavage in the middle of the list of necessary events, strong indications of molecular mechanisms, and the identification of SHM and CSR in the control of the list of new questions. The relationship between AID protein function and its activity was investigated in vitro. The relationship between AID protein function and its activity was investigated in vitro. The relationship between AID protein function and its activity was investigated in vitro. The relationship between AID protein function and its activity was investigated in vitro. The relationship between AID protein function and its activity was analyzed in vitro. The relationship between AID protein function and its activity was analyzed in vitro. The relationship between AID protein function and its activity was analyzed in vitro. The results of the study showed that the activity of enzyme was the most important factor for the development of the function of AID.