抗体遺伝子体細胞突然変異の標的特異性とその破綻

抗体基因体细胞突变的靶点特异性及其分解

• 批准号: 18012026
• 负责人: 長岡 仁
• 金额: $ 4.29万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18012026/
• 关键词: 遺伝子; 癌; ゲノム; 免疫学; 突然変異

AIDはがん遺伝子に変異を入れ、細胞腫瘍化に於いて病的に機能している可能性が高い。本研究は元来免疫グロブリン(Ig)に変異を蓄積する事で有効な感染防御の獲得に寄与すべきAIDが、何故がん遺伝子を標的としてしまうのか、又それが腫瘍の誘因と成るのか、進展を助長するのか等特にリンパ腫の発生の観点から明らかにする事を目的とする。AIDを強制発現させた時にIg可変(V)領域遺伝子に導入される体細胞突然変異(SHM)の効率が高いヒトBリンパ球系株BL-2とほとんど見られないNalm6で、V領域遺伝子部の状態の違いを検討するためAID活性化後のIg領域に起こるDNA損傷に付随したノヒストンの変化をクロマチン免疫沈降法で調べた。しかし、AID活性化に伴うgH2AXの蓄積からIg領域でのDNA損傷は認めらるが、これまでにSHMに関わるとの報告があるH2Bリン酸化やMst1結合の誘導はいずれの細胞でも検出されなかった。昨年度の解析と合わせ、この系においてSHMを生ずる修復系の選択に、ヒストンアセチル化やリン酸化との相関は示されず、別の制御が関わっている可能性がある。AIDにより遺伝子上に入る体細胞突然変異を受ける遺伝子を網羅的に見出しその標的選択機構の解明に資する為に、AIDを強制発現させた細胞の抽出RNAから合成した2重鎖cDNAを変性/再会合させる事でできるmismatchを結合能のあるTDG(thymidine mismatch DNA glycosylase)を用いて濃縮する系を立ち上げた。種々の条件検討を行ない、モデル実験でコントロールに用いたmismatch配列を約10倍から50倍程度濃縮できる事を確認した。affymetrix tiling arrayを用いてコントロールのSNP部分のシグナルの上昇を確認した。Cut off条件の検討と候補遺伝子の多角的検証が今後の課題である。

There is a high possibility that changes in AID genes and cell tumors will affect the function of AIDS. The purpose of this study is to investigate the effects of different factors on immune response, such as the acquisition of infection defense, the development of tumor induction, and the promotion of tumor development. When AID stress occurs, Ig can be changed (V). When domain gene is introduced, somatic cell sudden change (SHM) efficiency is high. B strain BL-2 and Nalm6 strain can be detected. When AID is activated, DNA damage can be detected in Ig domain. DNA damage in the Ig domain was identified by AID activation and accumulation of gH2AX. DNA damage in the Ig domain was identified by H2B acidification and induction of Mst1 binding. The analysis and analysis of SHM in the past year show the possibility of selection and selection of repair system, transformation and acidification, and other control systems. AID-induced gene mutation in somatic cells occurs when the gene is involved in the detection of target genes, and the expression of target genes is determined when the gene is involved in the detection of AID-induced gene mutation. The condition of the seed is discussed in detail, and the mismatch arrangement is confirmed by about 10 times and 50 times. Affytrix tiling array is used to identify the rise of SNP components in the cluster. Cut off the condition of the search and candidate for the multi-angle search and future issues.

项目成果

Requirement of non-canonical activity of uracil DNA glycosylase for class switch recombination

• DOI: 10.1074/jbc.m607439200
• 发表时间: 2007-01-05
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Begum, Nasim A.;Izumi, Nakako;Honjo, Tasuku
• 通讯作者: Honjo, Tasuku

Identification of a specific domain required for dimerization of activation-induced cytidine deaminase

活化诱导胞苷脱氨酶二聚化所需的特定结构域的鉴定

• 发表时间: 2006
• 期刊: J. Biol. Chem. 281・28
• 作者: Wang;J. et al.
• 通讯作者: J. et al.

Discovery of activation-induced cytidine deaminase, the engraver of antibody memory.

• DOI: 10.1016/s0065-2776(06)94001-2
• 发表时间: 2007-01-01
• 期刊: Advances in immunology
• 作者: Muramatsu, Masamichi;Nagaoka, Hitoshi;Honjo, Tasuku
• 通讯作者: Honjo, Tasuku

Activation-induced cytidine deaminase (AID) promotes B cell lymphomagenesis in Emu-cmyc transgenic mice

• DOI: 10.1073/pnas.0610732104
• 发表时间: 2007-01-30
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Kotani, Ai;Kakazu, Naoki;Honjo, Tasuku
• 通讯作者: Honjo, Tasuku