Rationale Entwicklung irreversibler Enzyminhibitoren, insbesondere der Enzyme MetAP und MurA

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Methionyl-Aminopeptidasen (MetAP) katalysieren die Abspaltung des N-terminalen Methionins neusynthetisierter Proteine. Diese Funktion ist von vitaler Bedeutung für eukaryotische wie prokaryotische Zellen. Die MetAPs sind gut charakterisierte Enzyme, und die dreidimensionale Struktur einiger MetAPs ist durch Röntgenstrukturanalysen bestimmt worden. Ein MetAP-Inhibitor (TNP-470) befindet sich zur Zeit als Angiogenesehemmstoff (Tumormedikament) in klinischer Prüfung. Es wird beabsichtigt, weitere Hemmstoffe der MetAPs, insbesondere solche, die spezifisch auf die MetAPs von Bakterien oder anderen Parasiten wirken, zu entwickeln. Auf diesem Gebiet ist bisher nur wenig gearbeitet worden. Da die dreidimensionale (Röntgen-)Struktur vieler MetAPs bekannt ist, bietet sich einerseits die Abwandlung eines bekannten hochwirksamen, kovalent bindenden Inhibitors (Fumagillin), andererseits die Anwendung des strukturbasierten Liganden-Designs und virtueller Screening-Methoden zur Identifizierung neuer Leitstrukturen an. Zur Aufklärung der Fumagillin-Bindung an das Enzym sollen kombinierte quantenmechanisch/klassisch-mechanische Moleküldynamiksimulationen eingesetzt werden (Car-Parrinello-Methode). Die so erhaltenen Informationen werden den gezielten Entwurf neuer Hemmstoffe mit geänderter Selektivität erlauben. In der zweiten Phase des Gesamtprojekts ist die Synthese und Testung dieser Inhibitoren vorgesehen.