Rationale Entwicklung irreversibler Enzyminhibitoren, insbesondere der Enzyme MetAP und MurA

不可逆酶抑制剂特别是MetAP和MurA酶的合理开发

• 批准号: 5333883
• 负责人: Professor Dr. Christian Klein
• 金额: --
• 依托单位: Abteilung Pharmazeutische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Independent Junior Research Groups
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2000-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5333883?language=en
• 关键词: Rationale; Entwicklung; irreversibler; Enzyminhibitoren; insbesondere

Methionyl-Aminopeptidasen (MetAP) katalysieren die Abspaltung des N-terminalen Methionins neusynthetisierter Proteine. Diese Funktion ist von vitaler Bedeutung für eukaryotische wie prokaryotische Zellen. Die MetAPs sind gut charakterisierte Enzyme, und die dreidimensionale Struktur einiger MetAPs ist durch Röntgenstrukturanalysen bestimmt worden. Ein MetAP-Inhibitor (TNP-470) befindet sich zur Zeit als Angiogenesehemmstoff (Tumormedikament) in klinischer Prüfung. Es wird beabsichtigt, weitere Hemmstoffe der MetAPs, insbesondere solche, die spezifisch auf die MetAPs von Bakterien oder anderen Parasiten wirken, zu entwickeln. Auf diesem Gebiet ist bisher nur wenig gearbeitet worden. Da die dreidimensionale (Röntgen-)Struktur vieler MetAPs bekannt ist, bietet sich einerseits die Abwandlung eines bekannten hochwirksamen, kovalent bindenden Inhibitors (Fumagillin), andererseits die Anwendung des strukturbasierten Liganden-Designs und virtueller Screening-Methoden zur Identifizierung neuer Leitstrukturen an. Zur Aufklärung der Fumagillin-Bindung an das Enzym sollen kombinierte quantenmechanisch/klassisch-mechanische Moleküldynamiksimulationen eingesetzt werden (Car-Parrinello-Methode). Die so erhaltenen Informationen werden den gezielten Entwurf neuer Hemmstoffe mit geänderter Selektivität erlauben. In der zweiten Phase des Gesamtprojekts ist die Synthese und Testung dieser Inhibitoren vorgesehen.

甲硫氨酰氨基肽酶 (MetAP) 催化 N 末端甲硫氨酸新合成蛋白的吸收。真核生物的生命功能是原核生物的重要功能。 MetAPs 是酶的肠道特征，而 MetAPs 是结构分析的最佳语言。 Ein MetAP 抑制剂 (TNP-470) befindet sich zur Zeit als Angiogenesehemstoff (Tumormedikament) in klinischer Prüfung。 Es wird beabsichtigt, weitere Hemmstoffe der MetAPs, insbesondere solche, die spezifisch auf die MetAPs von Bakterien order and Parasiten wirken, zu entwickeln. Auf diesem Gebiet ist bisher nur wenig gearbeitet worden。 Da die dreiDimensione (Röntgen-)Struktur vieler MetAPs bekannt ist, bietet sich einerseits die Abwandlung eines bekannten hochwirksamen, kovalent Bindenden Inhibitors (Fumagillin), andererseits die Anwendung des strukturbasierten Liganden-设计和美德筛选方法 zur Identifizierung neuer Leitstrukturen 和。 Zur Aufklärung der Fumagillin-Bindung 和 das Enzym sollen kombinierte quantenmechanisch/klassisch-mechanische Moleküldynamiksimulationen eingesetzt werden (Car-Parrinello-Methode)。因此，请参阅我们的信息，以了解有关选择的更多信息。在整个项目的两个阶段中，合成和测试是抑制因子。